Витамин К - редуктаза (VKORC1). Выявление мутации C(-1639)T (регуляторная область гена)

Название гена –  VKORC1

OMIM *608547

Локализация гена на хромосоме  – 16p11.2

Функция гена

Ген VKORC1 кодирует субъединицу 1 витамин К – эпоксид-редуктазного комплекса (vitamin К epoxide reductase complex, subunit 1) – трансмембранного белка, основного фермента цикла витамина К и "мишени" для препарата варфарина.

Генетический маркер  C(-1639)T

Участок ДНК гена VKORC1 (регуляторная область), в котором происходит замена цитозина (С)  в позиции -1639 на тимин (Т), обозначается как генетический маркер С(-1639)Т.

Возможные генотипы

• С/С
• С/Т
• Т/Т

Встречаемость в популяции

Аллель Т встречается у европейцев с частотой 40  %.

Ассоциация маркера с метаболизмом лекарственных препаратов

Его исследуют, чтобы выявить физиологическую эффективность применения препаратов антикоагулянтов из класса кумаринов (варфарина).

Общая информация об исследовании

Для предупреждения и лечения тромбоэмболических осложнений наиболее часто применяется варфарин ("Кумадин"). Он назначается для продолжительного приема в серии случаев, связанных с повышенной свертываемостью крови, а также в послеоперационный период с целью предотвратить образование тромбов из-за хирургического вмешательства. Часто практикуется назначение препарата людям, перенесшим инсульты, инфаркт миокарда.

Ген VKORC1 кодирует субъединицу 1 витамин К  –  эпоксид-редуктазного комплекса (vitamin К epoxide reductase complex, subunit 1) – трансмембранного белка, основного фермента, активирующего витамин К.

Витамин К поступает в организм человека в неактивной форме, с помощью данного белка происходит его активация, которая необходима для модификации белков свертывающей и противосвертывающей системы крови. Дефицит активированного витамина К может приводить к кровотечениям, особенно на фоне приема варфарина, который ингибирует фермент VKORC, связываясь с ним и блокируя его работу.

Одной из причин дефицита активированного витамина К и замедленного свертывания крови является изменение в гене VKORC1, приводящее к снижению синтеза фермента.

Варианты данного гена определяют скорость синтеза и концентрацию фермента в клетке. Исследуемый полиморфизм проявляется в замене основания цитозина на тимин в регуляторной области гена VKORC1. Наличие нуклеотида тимина в участке -1639 (вариант гена Т) является причиной снижения активности белкового синтеза почти в 2 раза. Таким образом, присутствие варианта гена Т, ассоциированного с дефицитом фермента, на фоне приема стандартных доз варфарина может повлечь за собой кровотечение. Поэтому исследование генетического маркера VKORC1 C(-1639)T очень значимо для определения эффективной и безопасной дозы препарата.

В сочетании с оценкой активности гена VKORC1 для расчета адекватной дозы лекарственных препаратов необходим также анализ генов CYP. Так как для достижения эффекта лекарств необходима их биоактивация в организме (трансформация в активную форму) системой ферментов цитохрома Р450 (CYP), важно исследовать полиморфизм гена CYP2C9. В европейской популяции часто встречаются аллели этого гена, кодирующие образование ферментов со сниженной или отсутствующей функцией, что является причиной осложнений при приеме антикоагуляционных препаратов.