Коннексин 26 (GJB2) (все мутации)

Мутации гена связаны с изменением структуры белка коннексина 26. Ген исследуется для выявления наследственных несиндромальных форм тугоухости разной степени тяжести, синдрома Фовинкеля (наследственная мутилирующая кератома), кератодермии ладоней и стоп, сочетающейся с глухотой, синдрома KID (Keratitis-ichthyosis-deafness syndrome – кератит, ихтиоз, глухота), синдрома Барта – Памфри (кератодермия, лейконихия, глухота). Анализ гена используется также для определения статуса носителя мутации у супругов при планировании беременности, особенно в кровнородственных браках и в семьях с наличием нейросенсорной тугоухости в родословной.

Метод исследования

Автоматическое секвенирование ДНК.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Название гена – GJB2

OMIM *121011

Локализация гена на хромосоме – 13q12.11

Функция гена

Ген GJB2 кодирует трансмембранный белок коннексин 26 (Cx26), участвующий в образовании межклеточных контактов в тканях внутреннего уха.

Генетический маркер

Молекулярно-генетическим методом с помощью полимеразной цепной реакции исследуются все участки гена GJB2 в целях обнаружения в них нуклеотидных замен – мутаций, приводящих к заболеванию.

Встречаемость наследственной несиндромальной нейросенсорной тугоухости – 1:1000 новорождённых.

Ассоциация маркера с заболеваниями

Несиндромальная нейросенсорная тугоухость
Синдром Фовинкеля (наследственная мутилирующая кератома)
Кератодермия ладоней и стоп, сочетающаяся с глухотой
Синдром KID (кератит, ихтиоз, глухота)
Синдром Барта – Памфри (кератодермия, лейконихия, глухота)

Общая информация об исследовании

Более 80 % всех случаев наследственных форм нарушения слуха связано с несиндромальной нейросенсорной тугоухостью. Она обусловлена повреждением чувствительных нервных клеток внутреннего уха, слухового нерва и центральных образований слуховой системы. Частой причиной наследственной несиндромальной тугоухости и глухоты является мутационное повреждение генов белков-коннексинов.

Большое значение в развитии тугоухости имеет ген GJB2, который кодирует коннексин 26 (Cx26). Этот трансмембранный белок участвует в образовании межклеточных контактов в тканях внутреннего уха, отвечающих за передачу сигналов между клетками, которые участвуют в восприятии звука.

Основой в развитии патологий слуха при мутациях в гене GJB2 является первичное отсутствие в тканях улитки белка коннексина 26. Поэтому функция органа слуха на клеточном уровне, в зависимости от типа мутации, в разной степени нарушается либо совсем утрачивается.

Рождение ребенка с нарушением слуха можно предупредить, проверив родителей на носительство мутаций в гене GJB2. Если у человека обнаруживается гетерозиготное носительство мутации (один аллель гена поврежден, второй аллель нормальный), то мутация никак не проявляется (носитель здоров). Но учитывая, что заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то в случае, когда в генотипе плода встретятся две мутации гена GJB2, унаследованные от родителей (гетерозиготных носителей мутации), вероятность рождения ребенка с нарушением слуха будет составлять 25 %. Поэтому при обнаружении гетерозиготного носительства мутации у родителя рекомендуется консультация генетика.

Генетический скрининг новорождённых на мутации в гене GJB2 способствует раннему выявлению наследственных патологий слуха и, следовательно, раннему излечению и реабилитации.

В гене GJB2 выявляются как мутации, инактивирующие ген, которые приводят к преждевременному прекращению синтеза белка и имеют значительные, тяжелые последствия на тканевом уровне, приводят к дегенерации и полностью нарушают функцию органа, так и не инактивирующие мутации. Наличие в генотипе двух инактивирующих мутаций соответствует самым тяжелым нарушениям слуха. Наиболее часто встречающейся мутацией является 35delG (делеция одного нуклеотида гуанина (G) в позиции 35 последовательности ДНК гена GJB2), отвечающая за половину всех случаев врождённой и ранней нейросенсорной тугоухости в европейской популяции. Благодаря проведенным исследованиям известно, что в ряде регионов нашей страны каждые 2 человека из 100 являются носителями мутации 35delG, поэтому вероятность рождения ребенка от носителей измененного гена очень высока.

Для гомозигот по мутации 35delG гена GJB2 характерна врождённая тяжелая тугоухость, начинающаяся проявляться с рождения до первого, реже второго года жизни. Чуть менее тяжело она воздействует на пациентов с генотипом 35delG/не 35delG (гетерозиготы по мутации 35delG в сочетании с гетерозиготностью по любой другой мутации гена GJB2). Носители двух не 35delG-мутаций имеют еще менее выраженное проявление заболевания. Гомозиготность по мутации V37I или комбинация гетерозиготности по мутации 35delG с L90P, V37I, или IVS1+1G-A мутациями ассоциирована с тугоухостью средней, легкой степени тяжести.

В европейской популяции наряду с 35delG часто встречаются мутации 313del14 (делеция 14 пар оснований в позиции 312-326) и 333-334delAA (делеция двух нуклеотидов АА в позиции 333-334), также приводящие к потере слуха.

Второй вид мутаций – не инактивирующие ген миссенс мутации, приводящие к замене одной аминокислоты в последовательности белка, что отражается на его функции. При таких мутациях структура коннексиновых каналов может быть сформирована правильно, но они оказываются функционально неполноценными (или изменяется их проницаемость). В результате чего наблюдаются менее выраженные нарушения слуха.

Мутации в гене GJB2 также ассоциированы с различными синдромами. При синдроме Фовинкеля (Vohwinkel) (наследственной мутилирующей кератоме) идентифицируется миссенс-мутация D66H, которая проявляется в замене аспарагиновой кислоты в позиции 66 аминокислотной последовательности белка Сх26 на триптофан. Кератодермии – это группа болезней, характеризующаяся избыточным ороговением кожи преимущественно в области ладоней и подошв. Синдром Фовинкеля представляет собой форму наследственной диффузной кератодермии, сопровождающейся образованием фиброзных перетяжек, приводящих к ампутации пальцев, и, как правило, сочетается с потерей слуха.

Синдром Барта-Памфри (Bart-Pumphrey) – комплекс врождённых аномалий: фиброзные узелки на разгибательных поверхностях межфаланговых суставов пальцев рук и ног, лейкопатия ногтей (лейконихия) и глухота. Синдром характеризуется гетерозиготностью по мутации N54K гена GJB2 (замена аспарагина на лизин в аминокислотной последовательности белка коннексина 26).

У пациентов с кератодермией ладоней и стоп, сочетающейся с глухотой, идентифицирована мутация G59A (замена аминокислоты глицина на аланин в позиции 59 аминокислотной последовательности белка Cx26).

При синдроме KID (Keratitis-ichthyosis-deafness syndrome), который характеризуется врождённым ихтиозом, васкулярным кератитом и нейросенсорной глухотой, обнаруживается мутация D50N (замена аспарагиновой кислоты на аспарагин в позиции 50 аминокислотной последовательности белка Cx26).

Поиск мутаций в гене GJB2 следует проводить для подтверждения диагноза "врождённая несиндромальная тугоухость", а также при менее тяжелых формах тугоухости и при поздней манифестации заболевания для выявления его генетической составляющей. При планировании беременности, если в семье среди родственников есть (или были) случаи изолированного нарушения слуха с рождения (или с детства), необходимо пройти генетическое исследование на носительство мутации гена GJB2 для расчета риска рождения больного врождённой тугоухостью ребенка.

Интерпретация результатов

Оценка генотипа:

N (норма) / N (норма) – мутации не обнаружены.
N / M (мутации) – выявлена гетерозиготная мутация, скрытое носительство.
M (мутация) / M (мутация) – выявлена гомозиготная мутация, подтверждение тугоухости, ассоциированной с геном коннексина 26.

Генетический маркер входит в исследование:

Скрытое носительство мутаций несиндромальной нейросенсорной тугоухости

Литература

Cryns, K., Orzan, E., Murgia, A., Huygen, P. L. M., Moreno, F., del Castillo, I., Parker Chamberlin, G., Azaiez, H., Prasad, S., Cucci, R. A., Leonardi, E., Snoeckx, R. L., Govaerts, P. J., Van de Heyning, P. H., Van de Heyning, C. M., Smith, R. J. H., Van Camp, G. A genotype-phenotype correlation for GJB2 (connexin 26) deafness. J. Med. Genet. 41: 147-154, 2004. [PMID: 14985372]
Seeman, P., Malikova, M., Raskova, D., Bendova, O., Groh, D., Kubalkova, M., Sakmaryova, I., Seemanova, E., Kabelka, Z. Spectrum and frequencies of mutations in GJB2 (Cx26) gene among 156 Czech patients with pre-lingual deafness. Clin. Genet. 66: 152-157, 2004. [PMID: 15253766]
Maestrini, E., Korge, B. P., Ocana-Sierra, J., Calzolari, E., Cambiaghi, S., Scudder, P. M., Hovnanian, A., Monaco, A. P., Munro, C. S. A missense mutation in connexin26, D66H, causes mutilating keratoderma with sensorineural deafness (Vohwinkel's syndrome) in three unrelated families. Hum. Molec. Genet. 8: 1237-1243, 1999. [PMID: 10369869]
Heathcote, K., Syrris, P., Carter, N. D., Patton, M. A. A connexin 26 mutation causes a syndrome of sensorineural hearing loss and palmoplantar hyperkeratosis (MIM 148350). J. Med. Genet. 37: 50-51, 2000. [PMID: 10633135]