Триметиламин, триметиламин‑N‑оксид, соотношение ТМА/ТМАО в моче

Триметиламин (ТМА) – летучий третичный амин, продукт распада азотсодержащих органических веществ животного и растительного происхождения. Содержится в продуктах питания как в исходной форме, так и в виде соединений-предшественников: триметиламин-N-оксида (ТМАО), холина, бетаина и L-карнитина. ТМА также образуется из фосфолипидов в печени и ЖКТ и является продуктом жизнедеятельности некоторых бактерий. В нормальных физиологических условиях ТМА не относится к числу продуктов промежуточного метаболизма в организме человека, однако при употреблении богатой триметиламином или его предшественниками пищи благодаря своим физико-химическим свойствам он легко всасывается из ЖКТ, попадая в кровь и в печени превращаясь в ТМАО за счет действия фермента флавинсодержащей монооксигеназы (изоформа 3).

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) связаны с питанием на основе продуктов животного происхождения, которые являются основным источником триметиламина (ТМА), предшественника проатерогенного соединения триметиламин-N-оксида (ТМАО). Нарушение обмена кишечных метаболитов ТМА/ТМАО повышает риск развития различных заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых (атеросклероз), болезней печени и почек, метаболического синдрома и диабета второго типа. По новейшим данным, обнаруживается также связь между высоким уровнем циркулирующего ТМА и повышенным риском возникновения рака прямой кишки, хронического воспаления, нарушения гематоэнцефалического барьера. Связь между уровнем триметиламиноксида (ТМАО) и группой сердечно-сосудистых заболеваний позволяет ставить этот параметр в ряд с такими известными факторами риска, как стойкое повышение артериального давления и высокий уровень холестерина и триглицеридов в крови.

Метод исследования

Высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС).

Единицы измерения

Мкмоль/ммоль креатинина (микромоль на миллимоль креатинина).

Какой биоматериал для исследования?

Разовую порцию мочи.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Исключить из рациона алкоголь в течение 24 часов до исследования.
• Исключить (по согласованию с врачом) прием мочегонных препаратов в течение 48 часов до сбора мочи.

Общая информация об исследовании

Триметиламин (ТМА) – летучий третичный амин, обладающий специфическим рыбным запахом. Содержится в продуктах питания как в исходной форме, так и в виде соединений-предшественников: триметиламин-N-оксида (ТМАО), холина, бетаина и L-карнитина. ТМА также образуется из фосфолипидов в печени и ЖКТ и является продуктом жизнедеятельности некоторых бактерий. В нормальных физиологических условиях ТМА не относится к числу продуктов промежуточного метаболизма в организме человека, однако при употреблении богатой триметиламином или его предшественниками пищи благодаря своим физико-химическим свойствам он легко всасывается из ЖКТ, попадая в кровь и в печени превращаясь в ТМАО за счет действия фермента флавинсодержащей монооксигеназы (изоформа 3). При условии нормальной работы этого фермента ТМА и ТМАО выводятся почками: уровень экскреции оценивается как 1 мг ТМА и 40 мг ТМАО ежедневно.

Нарушение обмена ТМА/ТМАО повышает риск развития различных заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых,
болезней печени и почек, метаболического синдрома и диабета второго типа. По новейшим данным, обнаруживается также связь между высоким уровнем циркулирующего ТМА и повышенным риском возникновения рака прямой кишки, хронического воспаления, нарушения
гематоэнцефалического барьера.

Уровень ТМАО как диагностический и прогностический маркер

Пищевые привычки и характер диеты влияют на содержание ТМАО в плазме крови здоровых людей. Это влияние может быть прямым: для людей, питающихся богатой белками и жирами пищей, характерны более высокие уровни ТМАО по сравнению с вегетарианцами. Не напрямую характер питания влияет на обмен ТМАО/ТМА через микрофлору кишечника, что было убедительно доказано в исследовательских работах Romano et al., 2015, Zeisel et al., 2017, Tang et al., 2013 (в связи с тем что исследования человеческой микробиоты ограничены в данном случае экспериментами на изолятах, такие исследования имеют большое значение).

Согласно ряду исследований, колебания в уровнях ТМАО в плазме крови возможны по естественным причинам. Например, в исследовании Li et al., 2017 было отмечено повышение уровня ТМАО с возрастом у экспериментальных животных. Половые гормоны, эстроген и тестостерон, также влияют на уровень ТМАО, повышая и понижая его, соответственно (Zeisel et al., 2017). Однако приводимые в данных работах значения уровня ТМАО укладываются в условно принятое значение нормы и лишь указывают на то, что при оценке данных анализа следует учитывать
возрастные особенности, а также половую принадлежность пациента. Более значительные отклонения в уровне ТМА и ТМАО ассоциированы с патологиями и могут быть использованы в диагностике заболеваний.

В работе Chen et al., 2015 было показано, что в группе пациентов с подтвержденным диагнозом "неалкогольная жировая болезнь печени" уровень ТМАО в крови выше, чем в контрольной группе здоровых доноров. При этом уровни ТМАО достоверно коррелируют с тяжестью заболевания.

Senthong et al., 2016 исследовали связь между атеросклеротическими поражениями сосудов и уровнем ТМАО в крови и показали, что оценка этого параметра не только расширяет стандартную панель клинических анализов сердечно-сосудистых заболеваний, но также является независимым предиктивным фактором для выявления диффузных поражений при ишемической болезни сердца.

В работе Xu et al., 2015 был использован оригинальный подход в изучении связи уровня ТМАО в крови и различных заболеваний, основанный на сопоставлении данных GDNs (genetic disease networks) и EINs (epigenetic interaction networks). Результаты этого исследования, суть которого заключалась в поиске корреляции между отклонениями в метаболизме и известными генами-маркерами заболеваний, во-первых, позволили выявить 10 генов, связанных с метаболизмом ТМАО, во-вторых, определили спектр заболеваний, связанных с нарушениями метаболизма ТМАО. В число этих заболеваний вошли сердечно-сосудистые нарушения, ожирение, диабет, рак прямой кишки, а также такие аутоиммунные заболевания, как воспалительные заболевания кишечника (IBD), болезнь Крона, рассеянный склероз. Более того, связь между уровнем ТМАО и группой сердечно-сосудистых заболеваний позволяет ставить этот параметр в ряд с такими известными факторами риска, как стойкое повышение артериального давления и высокий уровень холестерина и триглицеридов в крови.

Относительно механизмов действия ТМАО на этиологию и/или патогенез заболеваний сведения ограничены. В работе Ma et al., 2017 было показано, что на ранних стадиях атеросклеротических поражений сосудов ТМАО активирует эндотелий и повышает адгезию моноцитов за счет акселерации взаимодействия между PKC/NF-κB/ VCAM-1. Повышенные уровни ТМАО ассоциированы с высокими уровнями TNF-α, IL-6 и C-реактивного белка, что свидетельствует о включении ТМАО в формирование провоспалительного иммунного ответа.

Когда назначается исследование?

• Оценка характера питания человека.
• Оценка риска:
  • сердечно-сосудистых заболеваний;
  • болезней печени и почек;
  • метаболического синдрома;
  • диабета II типа;
  • ожирения;
  • воспалительных заболеваний кишечника;
  • болезни Крона;
  • рассеянного склероза.
• Проверка высокого летального риска у людей с уже диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Что означают результаты?

Референсные значения

Компонент	Референсные значения
Триметиламин (ТМА)	0,1 – 2,54 мкмоль/ммоль креатинина
Триметиламин-N-оксид (ТМАО)	12 – 240 мкмоль/ммоль креатинина
Соотношение ТМА/ТМАО	0,25 – 3,5

Повышение уровня ТМА:

• питание с избытком мясных продуктов, яиц, жирных молочных продуктов;
• развитие триметиламинурии ("синдром рыбного запаха").

Повышение уровня ТМАО:

• системное воспаление;
• сахарный диабет;
• системная болезнь почек;
• эндотелиальная дисфункция;
• дисбаланс кишечной микробиоты;
• повышенный риск тромбоза;
• повышенный риск хронической/острой сердечной недостаточности;
• повышенный риск развития атеросклероза и других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инсульта.

Снижение уровня ТМАО:

• приём антибиотиков, угнетающих кишечную микрофлору.

Нарушение соотношения ТМА/ТМАО:

• нарушение кишечной микробиоты, метаболизирующей ТМА в ТМАО.

Кто назначает исследование?

Акушер-гинеколог, эндокринолог, репродуктолог, андролог, ревматолог, онколог, терапевт, геронтолог, психиатр, хирург, кардиолог, нефролог, косметолог.

Литература

• Abeling NG, van Gennip AH, Bakker HD, Heerschap A, Engelke U, Wevers RA. Diagnosis of a new case of trimethylaminuria using direct proton NMR spectroscopy of urine. J Inherit Metab Dis. 1995;18(2):182-4.
• Bain MA, Fornasini G, Evans AM. Trimethylamine: metabolic, pharmacokinetic and safety aspects. Curr Drug Metab, 205 Jun;6(3):227-40.
• Cashman JR, Camp K, Fakharzadeh SS, Fennessey PV, Hines RN, Mamer OA, Mitchell SC, Nguyen GP, Schlenk D, Smith RL, Tjoa SS, Williams DE, Yannicelli S. Biochemical and clinical aspects of the human flavin-containing monooxygenase form 3 (FMO3) related to trimethylaminuria. Curr Drug Metab. 2003 Apr;4(2):151–70.
• Chan CDW, Law BMH, Waye MMY, Chan JYW, So WKW, Chow KM. Trimethylamine-N-oxide as One Hypothetical Link for the Relationship between Intestinal Microbiota and Cancer – Where We Are and Where Shall We Go? J Cancer. 2019; 10(23): 5874 – 5882.
• Chen S, Henderson A, Petriello MC, Romano KA, Gearing M, Miao J, Schell M, Sandoval-Espinola WJ, Tao J, Sha B, Graham M, Crooke R, Kleinridders A, Balskus EP, Rey FE4, Morris AJ, Biddinger SB. Trimethylamine N-Oxide Binds and Activates PERK to Promote Metabolic Dysfunction. Cell Metab. 2019 Dec 3;30(6):1141–1151.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2019.08.021. Epub 2019 Sep 19.
• Chen YM, Liu Y, Zhou RF, Chen XL, Wang C, Tan XY, Wang LJ, Zheng RD, Zhang HW, Ling WH, Zhu HL. Associations of gut-flora-dependent metabolite trimethylamine-N-oxide, betaine and choline with non-alcoholic fatty liver disease in adults. Sci Rep. 2016 Jan 8;6:19076. doi:10.1038/srep19076.
• Cho CE, Caudill MA. Trimethylamine-N-Oxide: Friend, Foe, or Simply Caught in the Cross-Fire? Trends Endocrinol Metab. 2017 Feb;28(2):121–130. doi: 10.1016/j.tem.2016.10.005. Epub 2016 Nov 5.
• daCosta KA, Vrbanac JJ, Zeisel SH. The measurement of dimethylamine, trimethylamine, and trimethylamine N-oxide using capillary gas chromatography-mass spectrometry. Anal Biochem. 1990 Jun;187(2):234-9.
• Guertin KA, Li XS, Graubard BI, Albanes D, Weinstein SJ, Goedert JJ, Wang Z, Hazen SL, Sinha R. Serum Trimethylamine N-oxide, Carnitine, Choline, and Betaine in Relation to Colorectal Cancer Risk in the Alpha Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2017 Jun;26(6):945-952. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-16-0948. Epub 2017 Jan 11.
• Janeiro MH, Ramírez MJ, Milagro FI, Martínez JA, Solas M. Implication of Trimethylamine N-Oxide (TMAO) in Disease: Potential Biomarker or New Therapeutic Target. Nutrients. 2018 Oct 1;10(10). pii: E1398. doi: 10.3390/nu10101398.
• Li T, Chen Y, Gua C, Li X. Elevated Circulating Trimethylamine N-Oxide Levels Contribute to Endothelial Dysfunction in Aged Rats through Vascular Inflammation and Oxidative Stress. Front Physiol. 2017 May 30;8:350. doi: 10.3389/fphys.2017.00350. eCollection 2017.
• Ma GH, Chen BPY, Guo CX, Zhao MM, Zheng LM, Chen BX. Trimethylamine N-oxide in atherogenesis: impairing endothelial self-repair capacity and enhancing monocyte adhesion. Biosci Rep. 2017 Apr 30; 37(2): BSR20160244.
• Mamer OA, Choinière L, Treacy EP. Measurement of trimethylamine and trimethylamine N-oxide independently in urine by fast atom bombardment mass spectrometry. Anal Biochem. 1999 Dec 15;276(2):144-9.
• Mills GA, Walker V, Mughal H. Quantitative determination of trimethylamine in urine by solid-phase microextraction and gas chromatography-mass spectrometry. J Chromatogr B Biomed Sci Appl. 1999 Feb 19;723(1–2):281–5.