Дифенин

Определение концентрации дифенина в крови, используемое для коррекции дозы и профилактики токсических эффектов этого препарата.

Синонимы русские

Фенитоин, дифентоин, эпанутин, гидантоинал, содантон, алепсин

Синонимы английские

Phenytoin, Dilantin

Метод исследования

Газовая хроматография-масс-спектрометрия (ГХ-МС)

Единицы измерения

Мкг/мл (микрограмм на миллилитр)

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Детям в возрасте до 1 года не принимать пищу в течение 30-40 минут до исследования.
• Не принимать пищу в течение 2-3 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Дифенин – один из наиболее часто применяемых противосудорожных препаратов. Особенностями этого препарата являются:

• установленный терапевтический диапазон: 10-20 мг/л;
• узкий терапевтический диапазон;
• нелинейная фармакокинетика, что означает труднопредсказуемое изменение уровня препарата в крови при изменении его дозы (например, небольшое изменение дозы может приводить к непропорционально выраженному изменению концентрации препарата в крови);
• значительная внутри- и междуиндивидуальная вариабельность фармакокинетики;
• недостаточная концентрация дифенина может приводить к серьезным для здоровья последствиям (судорогам);
• избыточная концентрация может приводить к серьезным для здоровья последствиям (токсический гепатит);
• наличие лекарственных взаимодействий с другими лекарственными препаратами, в том числе противосудорожными.

Учитывая эти особенности, при использовании дифенина целесообразно проводить лекарственный мониторинг. Для правильной интерпретации результата анализа на дифенин следует помнить некоторые аспекты его метаболизма:

1. Исследование крови на дифенин позволяет измерить концентрацию общего дифенина. С другой стороны, в крови большая часть дифенина находится в связанном с альбумином состоянии, хотя активным является только несвязанный (свободный) дифенин. Уровень общего альбумина влияет на то, какая часть (фракция) дифенина является активной. Это необходимо учитывать при оценке результата исследования. Так, например, при одной и той же концентрации общего дифенина (свободного и связанного) у пациента с низким уровнем альбумина фракция свободного дифенина будет выше, чем у пациента с нормальным уровнем альбумина. В этом примере первый пациент подвержен большему риску интоксикации дифенином при повышении дозы препарата без учета уровня альбумина.

2. Как и при лекарственном мониторинге других препаратов, измерение концентрации дифенина целесообразно проводить после достижения равновесной (стационарной, стабильной) концентрации препарата. Для дифенина этот срок составляет 5-7 дней. После достижения равновесной концентрации взятие крови на исследование может быть произведено в любое время, однако, как правило, его производят до введения очередной дозы препарата. Также после достижения равновесной концентрации и при отсутствии каких-либо факторов, которые могут изменять уровень дифенина в крови, достаточно однократного анализа и повторные анализы не нужны. С другой стороны, при воздействии факторов, которые могут влиять на уровень дифенина в крови, необходимо повторить анализ. Как и в первом случае, повторный анализ выполняют через 5-7 дней, то есть после достижения новой равновесной концентрации, за исключением ситуаций, когда подозревают клинически выраженную острую интоксикацию.

Следующие факторы могут влиять на концентрацию дифенина в крови:

• назначение или отмена дополнительных лекарственных препаратов (например, карбамазепина или фенобарбитала);
• изменение функционального состояния организма (беременность, нарушения работы почек и печени);
• другие факторы: возраст, пол, принадлежность к определенным этническим группам, индивидуальные особенности метаболизма дифенина.

Концентрации дифенина в крови в пределах 10-20 мг/л считаются терапевтическими. Общий подход заключается в следующем: при концентрации общего дифенина менее 5 мг/л доза препарата может быть увеличена до 100 мг/день, при концентрации выше 5 мг/л доза препарата может быть увеличена не более чем на 30 мг/день. Следует, однако, понимать, что указанный терапевтический диапазон был определен экспериментальным путем при участии относительно маленькой группы пациентов. Учитывая это, становится ясно, почему для некоторых пациентов будут достаточны и более низкие концентрации, а для других концентрации в пределах установленного терапевтического диапазона будут приводить к побочным эффектам. Поэтому так важно оценивать результат исследования в контексте конкретной клинической ситуации.

Измерение уровня дифенина, назначаемого для лечения других заболеваний (например, невралгии тройничного нерва), не имеет клинического значения.

Для чего используется исследование?

• Для коррекции дозы и профилактики токсических эффектов дифенина.

Когда назначается исследование?

• В начале лечения дифенином и после изменения его дозы.
• При отсутствии ответа на лечение дифенином.
• При подозрении на несоблюдение пациентом режима лечения.
• При назначении или отмене препарата, который может взаимодействовать с дифенином (например, карбамазепина).
• При изменении физиологического состояния организма пациента (беременность, нарушение работы печени и почек).
• При подозрении на интоксикацию дифенином.

Что означают результаты?

Референсные значения: 10 – 20 мкг/мл.

Причины повышения:

• интоксикация дифенином.

Причины понижения:

• недостаточная терапевтическая доза дифенина.

Что может влиять на результат?

• Индивидуальные особенности метаболизма дифенина;
• возраст;
• пол;
• сочетанное применение нескольких лекарственных препаратов;
• функциональное состояние организма (беременность, снижение функции печени и почек).

Важные замечания

• Измерение концентрации дифенина проводят при достижении равновесной концентрации препарата в крови, то есть через 5-7 дней после начала терапии или изменении дозы препарата;
• оценку результата исследования проводят с учетом уровня альбумина сыворотки крови.

Также рекомендуется

[15-002] Карбамазепин

[15-001] Вальпроевая кислота

[15-007] Ламотриджин

Кто назначает исследование?

Невролог, терапевт, врач общей практики.

Литература

2. Lucas C, Donovan P. 'Just a repeat' – When drug monitoring is indicated. Aust Fam Physician. 2013 Jan-Feb;42(1–2):18-22. Review.
3. Affolter N, Krähenbühl S, Schlienger RG. Appropriateness of serum level determinations of antiepileptic drugs. Swiss Med Wkly. 2003 Nov 22;133(43-44):591–7.
4. Lertsinudom S, Chaiyakum A, Tuntapakul S, Sawanyawisuth K, Tiamkao S, Tiamkao S; Integrated Epilepsy Research Group. Therapeutic drug monitoring in epilepsy clinic: a multi-disciplinary approach. Neurol Int. 2014 Dec 16;6(4):5620. eCollection 2014.