Рецептор дофамина D2 (DRD2). Выявление мутации C2137T (Glu713Lys)

Маркер связан с плотностью дофаминовых рецепторов на клеточной мембране. Исследуется для выявления генетической предрасположенности к курению, алкогольной и наркотической зависимости, оценки способности концентрировать внимание и обучаемости.

Метод исследования

Полиморфизм длин рестрикционных фрагментов.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Название гена

ANKK1/DRD2.

OMIM

+608774.

Локализация гена на хромосоме

11q23.2.

Функция гена

Ген DRD2 кодирует рецептор дофамина – белок, располагающийся на поверхности нейронов, сопряженный с G-белками и ингибирующий аденилатциклазу под воздействием дофамина. Ген ANKK1 располагается в регуляторной зоне гена DRD2 и регулирует его экспрессию.

Генетический маркер C2137T

Участок ДНК в кодирующей области гена ANKK1, в котором происходит замена цитозина (С) на тимин (T), называется генетическим маркером C2137T, также известным как полиморфизм TaqIA дофаминового D2 рецептора (dopamineD2 receptorTaqIAC>Tpolymorphism). В результате происходит замена аминокислоты глутамин на лизин (Glu713Lys) в позиции 713 аминокислотной последовательности белка ANKK1.

Возможные генотипы

• С/С или А2/А2
• С/Т или А2/А1
• Т/Т или А1/А1

Встречаемость в популяции

Встречаемость Т-аллеля в европейской популяции составляет 18 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

• Алкоголизм
• Наркомания
• Никотиновая зависимость
• Игромания

Общая информация об исследовании

В организме человека вырабатывается "гормон удовольствия" дофамин. Относящийся к семейству катехоламинов, дофамин является нейромедиатором и осуществляет передачу импульсов между нейронами. Дофамин участвует в биохимическом обеспечении множества процессов, протекающих в центральной нервной системе, как базовых форм поведения (приём пищи, избегание опасности, половое поведение), так и высших видов деятельности (мотивация, обучение, тонкая моторная координация, память, внимание). Дофамин выделяется в качестве поощрения, при достижении человеком какой-либо цели и вызывает чувство удовольствия.

Дофамин воздействует на специфические дофаминовые рецепторы, располагающиеся на поверхности нейронов (в синапсах – местах контакта нейронов между собой). Нарушение работы дофаминеэргичесокой системы ассоциировано с неврологическими и психическими заболеваниями. А дофаминовые рецепторы часто являются мишенями действия различных лекарственных препаратов.  

Существует два типа дофаминовых рецепторов: D1 (включает в себя D1– и D5-рецепторы, воздействующие на аденилатциклазу) и D2-подобные (D2-, D3- и D4-рецепторы). Ген DRD2 кодирует рецептор D2, локализованный на дофаминергических нейронах. Существует несколько альтернативных вариантов (аллелей) данного гена, появившихся в результате однонуклеотидного полиморфизма. В гене DRD2 изучено несколько полиморфных сайтов, часть из которых расположена в последовательности, кодирующей белок. Нуклеотидные замены в них могут изменять структуру белка, тем самым нарушая его функцию. Для некоторых аллелей показана ассоциация с шизофренией, а также с аддиктивным поведением (алкогольной и наркотической зависимостью, курением, игроманией).

На регуляцию экспрессии гена DRD2 оказывает влияние ген ANKK1, локализующийся с ним рядом. Один из полиморфных локусов гена ANKK1 располагается в позиции 2137 в 8-м экзоне, в нём может происходить замена цитозина (С) на тимин (T). Данный участок называется генетическим маркером C2137T, или TaqIA (rs1800497  – номер по dbSNP). В результате аминокислота глутамин замещается на лизин (Glu713Lys) в позиции 713 аминокислотной последовательности белка ANKK1.

Белок ANKK1 является негативным регулятором экспрессии транскрипционного фактора  – ядерного фактора каппаВ (NF-κB, NuclearFactor-KappaB), регулирующим в свою очередь экспрессию гена DRD2. Следствием аминокислотной замены в ANKK1 является нарушение регуляции экспрессии гена NF-κB и опосредованное им снижение плотности D2 рецепторов в головном мозге. Основной аллель гена ANKK1 с азотистым основанием С в позиции 2137 обозначается А2, а измененный минорный аллель Т обозначается как А1. У носителей А1–аллеля наблюдается 30-процентное снижение плотности дофаминовых рецепторов D2 во всех участках полосатого тела (комплекс подкорковых узлов (базальных ганглиев), входящих в экстрапирамидную систему головного мозга).

Проводились исследования, связанные с изучением ассоциации генотипа по маркеру C2137T и процессов обучения на основе обработки стимулов обратной связи. То есть оценивалась эффективность обучения по избеганию действий с отрицательными последствиями. В группе носителей минорного аллеля А1 обучение проходило менее эффективно, чем в группе носителей основного аллеля.

Интересная гипотеза возникла у ученых в связи с возможной ролью снижения плотности рецепторов дофамина на примере синдрома недостатка вознаграждения (состояние, при котором "вознаграждающий центр мозга" медленно активируется). Хорошо известно, что при нормальных условиях дофамин выделяется в синапс, связывается с рецепторами дофамина, вызывает эйфорию и снимает стресс. Синдром недостатка вознаграждения характеризуется снижением базального уровня дофамина из-за недостаточной мощности рецепторов, и это приводит к необходимости поиска человеком событий, способных вызвать повышение уровня дофамина для хорошего самочувствия (это может быть достигнуто за счет наркотиков, азартных игр, алкоголя и т.д.).

Таким образом было показано, что снижение плотности дофаминовых рецепторов у носителей аллеля А1 снижает чувствительность к негативным последствиям и толкает людей на поиск событий, которые смогут привести к повышению уровня дофамина, что может объяснить повышенный риск развития аддиктивного поведения. Всё это подтверждается исследованиями, показывающими ассоциацию А1–аллеля с алкоголизмом, наркоманией, курением и игроманией.

Плотность рецепторов дофамина в головном мозге также может влиять на пищевое поведение. При стрессовых состояниях большинство людей склонно снижать уровень потребления пищи. Было показано, что у подростков, на которых оказывалось психологическое влияние (контроль) со стороны их родителей, потребность в еде повышалась, если они являлись носителями как минимум одного аллеля А1. Другие исследования показывают, что люди, страдающие ожирением, проявляют больший интерес к еде и сильнее стремятся ее добыть, если в их генотипе присутствует аллель А1.

Исследование данного генетического маркера может быть использовано для определения риска развития какого-либо аддиктивного поведения (склонности к алкоголизму, наркомании, курению, ожирению вследствие переедания и других).

Интерпретация результатов

Оценка генотипа по маркеру:

• С/С – генотип, не ведущий к снижению плотности рецепторов дофамина в головном мозге
• С/Т и Т/Т  – генотип, ведущий к снижению плотности рецепторов дофамина в головном мозге

Интерпретация результатов исследования должна проводиться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия "норма" и "патология", т. к. исследуется полиморфизм гена.

Литература

• Klein, T. A., Neumann, J., Reuter, M., Hennig, J., von Cramon, D. Y., Ullsperger, M. Genetically determined differences in learning from errors. Science 318: 1642-1645, 2007. [PubMed: 18063800]
• Li, M. D., Ma, J. Z., Beuten, J. Progress in searching for susceptibility loci and genes for smoking-related behaviour. Clin. Genet. 66: 382-392, 2004. [PubMed: 15479180]
• Appetite. 2010 Apr;54(2):255-61. doi: 10.1016/j.appet.2009.11.006. Epub 2009 Nov 17. Parental control and the dopamine D2 receptor gene (DRD2) interaction on emotional eating in adolescence. van Strien T, Snoek HM, van der Zwaluw CS, Engels RC.