Андрогеновый рецептор (AR). Выявление мутации (CAG)n ((Gln)n)

Маркер связан с активностью андрогенового рецептора. Исследуется для выявления генетической предрасположенности к гормонозависимому нарушению сперматогенеза, олигоспермии, азооспермии, аспермии, мужской феминизации, раку простаты.

Анализируется для подтверждения диагноза спинобульбарной мышечной атрофии, тип Кеннеди (MIM: # 313200).

Метод исследования

Автоматическое секвенирование ДНК.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Название гена

AR.

OMIM

*313700с.

Локализация гена на хромосоме

Xq12.

Функция гена

Ген AR кодирует белок – андрогеновый рецептор (англ. androgen receptor, альтернативное название – рецептор дигидротестостерона), транскрипционный фактор, регулирующий сперматогенез.

Генетический маркер (CAG)n

В гене AR присутствуют повторы из трех нуклеотидов (триплеты) CAG (цитозин-аденин-гуанин), их количество может значительно варьироваться (от 8 до 25). Триплет CAG кодирует аминокислоту глутамин, и при изменении количества CAG-повторов нуклеотидов меняется, соответственно, и количество аминокислоты глутамина в белке.     

Ассоциация маркера с заболеваниями

• Мужское бесплодие
• Спинобульбарная мышечная атрофия, тип Кеннеди
• Рак простаты

Общая информация об исследовании

Одним из определяющих факторов мужского бесплодия является нарушение гормональной регуляции сперматогенеза, ключевую роль в котором играют мужские половые гормоны андрогены. Взаимодействуя со специфическими андрогеновыми рецепторами (АР), они определяют развитие мужских половых признаков, активируют и поддерживают сперматогенез. Снижение концентрации андрогенов может вызывать тяжелые нарушения продукции спермы.

Андрогеновые рецепторы содержатся в клетках семенников, простаты, кожи, клетках нервной системы и других тканей. Рецепторы андрогенов, как и других стероидных гормонов, принадлежат к семейству внутриклеточных рецепторов.

Ген AR (англ. androgen receptor), локализованный в области Xq 11–12, кодирует аминокислотную последовательность белка андрогенового рецептора, который активизируется под действием тестостерона и дигидротестостерона и является транскрипционным фактором. Ген AR состоит из восьми экзонов. Эти экзоны кодируют четыре белковых домена: домен, который активирует транскрипцию, взаимодействуя с другими корецепторами (экзон 1), ДНК-cвязывающий домен (экзоны 2 и 3), петлевой домен, состоящий из двух элементов "цинковых пальцев" (экзон 4), и гормонсвязывающий домен (экзоны 5-8). Для гена AR характерно наличие в 1–м экзоне последовательности повторов CAG (цитозин-аденин-гуанин), количество которых может значительно варьироваться (от 8 до 25) у разных людей. Триплет CAG кодирует аминокислоту глутамин, и при изменении количества CAG-повторов нуклеотидов меняется, соответственно, и количество аминокислоты глутамина в белке. В ряде исследований было показано, что меньшему числу CAG-повторов соответствовала меньшая степень конформационных изменений рецептора и, как следствие, большая степень связи в комплексе гормон-рецептор, приводящей к активации транскрипции, а с увеличением количества CAG-повторов транскрипционная активность AР падает. Границы нормы для определения риска генетической предрасположенности к гормонозависимому нарушению сперматогенеза – 20-23 CAG-повтора. По некоторым источникам, диапазон 20-26 повторов считается относительной нормой.

Уменьшение количества повторов, ассоциированное с увеличением транскрипционной активности АР, клинически связывают с повышенным риском развития рака предстательной железы, более ранним возрастом манифестации заболевания, его тяжестью и повышением вероятности возникновения метастазов.

Увеличение количества CAG-повторов в рецепторах (> 26) снижает их активность, они становятся менее чувствительными к тестостерону, что может приводить к нарушению сперматогенеза; возрастает риск развития олигозооспермии. У пациентов с длинными полиглутаминовыми аллелями (> 32 CAG-повторов) наблюдается тенденция к более тяжелым дефектам сперматогенеза.

Результат теста дает возможность оценить активность сперматогенеза и принять при необходимости соответствующие меры по компенсации патологий. Нарушения андрогенового рецептора следует рассматривать в качестве маркера предрасположенности к мужскому бесплодию в совокупности с другими генетическими факторами, которые влияют на сперматогенез.

Интерпретация результатов

Результатом исследования является заключение о количестве повторов CAG в гене AR:

• Диапазон 20-26 повторов считается относительной нормой.
• При уменьшенном количестве CAG-повторов (< 18) в гене AR отмечается повышенная чувствительность к андрогенам и увеличивается риск развития рака простаты.
• Увеличение количества CAG-повторов (> 26) свидетельствует о наличии генетической предрасположенности к гормонозависимому нарушению сперматогенеза.
• Увеличение числа CAG-повторов до 38-62 приводит к спинобульбарной мышечной атрофии, тип Кеннеди.

Интерпретация результатов исследования должна проводиться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Исследование рекомендуется проводить в комплексах:

• Гормонозависимое нарушение сперматогенеза
• Генетические причины мужского бесплодия

Литература

• Coetzee, G. A., Ross, R. K. Re: Prostate cancer and the androgen receptor. (Letter) J. Nat. Cancer Inst. 86: 872-873, 1994. [PubMed: 8182772].
• О.А. Фесай и др. CAG-полиморфизм гена андрогенового рецептора у мужчин с азооспермией и олигозооспермией из Украины. Цитология и генетика. 2009. № 6. С. 45-51.