Рецептор брадикинина B2 (BDKRB2). Выявление делеции-вставки 9 п.о. (нарушение структуры белка)

Маркер связан с особенностями кровоснабжения скелетной мускулатуры. Исследуется для выявления физиологической выносливости мышечной системы при физических нагрузках, предрасположенности к сахарному диабету, артериальной гипертензии, остеоартриту.

Метод исследования

Автоматическое секвенирование ДНК.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Название гена

BDKRB2.

OMIM

*113503.

Локализация гена на хромосоме

14q32.2.

Функция гена

Ген BDKRB2 кодирует белок – рецептор брадикинина В2, который, взаимодействуя с брадикинином, играет важную роль в модуляции таких физиологических эффектов, как воспаление, проницаемость сосудов, гипотензии, отеки, сокращение гладких мышц и гомеостаз глюкозы.

Генетический маркер инсерция/делеция 9 пар оснований (+9/−9).

В последовательности ДНК гена BDKRB2 присутствует полиморфный участок, представляющий собой вставку (инсерцию) или потерю (делецию) 9 пар оснований в 21 – 29 позиции 1-го экзона.

Возможные генотипы

• +9/+9
• +9/-9
• -9/-9

Ассоциация маркера с заболеваниями

• Артериальная гипертензия

Общая информация об исследовании

Брадикинин представляет собой полипептид из 9 аминокислот, который оказывает выраженное сосудорасширяющее действие, увеличивает проницаемость капилляров и вызывает сокращение гладкой мускулатуры. Он играет роль в модуляции важных физиологических эффектов, таких как воспаление, проницаемость сосудов, гипотензии, отеки, сокращение гладких мышц и гомеостаз глюкозы, и большинство из этих действий опосредованы через В2-рецептор (B2R).

Результатом активации B2-рецепторов брадикинина, присутствующих на гладкомышечных клетках сосудов, является ярко выраженная гипотензия. Запуск сигнального каскада внутри клетки, а именно активирование протеинкиназы С, синтез вторичных мессенджеров (оксида азота, гуанозинмонофосфата, простагландинов) и поступление их в гладкомышечные клетки обеспечивает расслабление стенок сосудов.

Рецептор брадикинина B2 кодируется геном BDKRB2. Выявлено, что один из полиморфных вариантов гена BDKRB2, представляющий собой вставку (инсерцию) или потерю (делецию) 9 пар оснований в 21–29-й позиции 1-го экзона, ассоциирован с изменением транскрипционной активности. Было показано, что более активно экспрессируется аллель -9 и, следовательно, отклик рецептора на воздействие брадикинина происходит быстрее у носителей аллеля -9, по сравнению с носителями аллеля +9.

Аллель +9 является фактором риска развития первичной артериальной гипертензии, особенно у мужчин. По данным ряда авторов установлено, что носительство генотипа+9/+9 сопровождается более выраженной гипертрофией миокарда левого желудочка и более высоким уровнем артериального давления (АД) у больных гипертонической болезнью (ГБ). Это позволяет рассматривать наличие аллеля +9 как неблагоприятный прогностический признак с точки зрения повышения АД и поражения левого желудочка. Также показано, что наибольший гипотензивный эффект эналаприла отмечался при варианте полиморфизма +9/+9.

Изучение ассоциации +9/-9 полиморфизма гена BDKRB2 и сахарного диабета показало, что в группе носителей генотипов +9/+9 и +9/-9 наблюдаются более высокие уровни глюкозы. Частота развития сахарного диабета у людей с генотипами +9/+9 и +9/-9 оказалась в 2 раза выше, чем у людей с генотипом -9/-9.

Остеоартрит является воспалительным заболеванием суставов и постепенно приводит к потере их функции. Исследованиями было выявлено, что люди с генотипом -9/-9 имеют повышенный риск развития остеоартрита коленного сустава, по сравнению с носителями генотипа +9/+9. Это связано с тем, что рецепторы брадикинина принимают участие в развитии воспаления, являющегося причиной остеоартрита. Аллель -9 ассоциирован также и с более тяжелым течением заболевания.

Обнаружена зависимость между величиной энергопотенциала и частотой встречаемости полиморфных вариантов гена BDKRB. Физическая работоспособность оказалась выше у мужчин с генотипом +9/-9, а у женщин с повышенной физической работоспособностью ассоциирован генотип -9/-9. Такие гендерные различия могут быть связаны с влиянием женских половых гормонов на сосудистую реактивность.

Показано достоверное увеличение частоты генотипа +9/-9 у высококлассных греческих атлетов, по сравнению с контрольной группой людей, что также подтверждает ассоциацию гетерозиготности по гену BDKRB (генотип +9/-9) и повышения атлетических способностей.

Определение полиморфизма гена BDKRB2 позволяет проводить скрининг больных с более тяжелым течением ГБ и прогнозировать эффективность гипотензивной терапии, а также выявлять людей с повышенным риском развития сахарного диабета, артериальной гипертензии и остеоартрита. Кроме того, маркер исследуется для выявления физиологической выносливости мышечной системы при физических нагрузках.

Что означают результаты?

Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия "норма" и "патология", т.к. исследуется полиморфизм гена.

Литература

• С.Н. Шуленин, А.Н. Кучмин, М.В. Зубакова. Эффективность использования лозартана и эналаприла у больных гипертонической болезнью I'II стадии в зависимости от вариантов полиморфизма генов рецептора брадикинина 2 типа и ангиотензиногена. Артериальная гипертензия том 13 № 1 2007
• de Oliveira Alvim R, Santos PC, Nascimento RM, Coelho GL, Mill JG, Krieger JE, Pereira AC. BDKRB2 +9/-9 polymorphism is associated with higher risk for diabetes mellitus in the Brazilian general population. Exp Diabetes Res. 2012; 2012:480251.
• Lung CC, Chan EK, Zuraw BL. Analysis of an exon 1 polymorphism of the B2 bradykinin receptor gene and its transcript in normal subjects and patients with C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol. 1997 Jan; 99(1 Pt 1):134-46.

• Argyro Sgourou,1 Vassilis Fotopoulos, Vassilis Kontos, George P Patrinos, and Adamantia Papachatzopoulou. Association of genome variations in the renin-angiotensin system with physical performance Hum Genomics. 2012; 6(1): 24.

• Ю.Л. Масленникова, П.В. Михайлов. Сравнительный анализ полиморфизма гена рецептора брадикинина (BDKRB 2) у женщин и мужчин с разным уровнем неспецифической работоспособности. Ярославский педагогический вестник – 2011 – № 4 – Том III (Естественные науки).
• Sgourou A, Fotopoulos V, Kontos V, Patrinos GP, Papachatzopoulou A. Association of genome variations in the renin-angiotensin system with physical performance. Hum Genomics. 2012 Nov 24;6:24.
• Chen S, Zhou Y, Li J, Shan LQ, Fan QY.The effect of bradykinin B2 receptor polymorphisms on the susceptibility and severity of osteoarthritis in a Chinese cohort. J Biomed Biotechnol. 2012;2012:597637. Epub 2012 Oct 3.
• Bhupatiraju C, Patkar S, Pandharpurkar D, Joshi S, Tirunilai P. Association and interaction of -58C>T and ±9 bp polymorphisms of BDKRB2 gene causing susceptibility to essential hypertension. Clin Exp Hypertens. 2012;34(3):230-5. doi: 10.3109/10641963.2011.631653. Epub 2012 Apr 2.