Лектин, связывающий маннозу (MBL2). Выявление мутации G(-221)C (регуляторная область гена)

Маркер связан с изменением в протекании острой фазы иммунного ответа. Исследуется для выявления предрасположенности к инфекционным заболеваниям (с тяжелым и рецидивирующим течением), связанной с дефицитом маннозсвязывающего лектина.

Имеет значение в оценке тяжести инфекционных осложнений на фоне ВИЧ-инфекции, в условиях химиотерапии, у больных муковисцидозом.

Метод исследования

Автоматическое секвенирование ДНК.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Название гена

MBL2.

OMIM

+154545.

Локализация гена на хромосоме

10q21.1.

Функция гена

Ген MBL2 кодирует маннозсвязывающий лектин (МСЛ), белок семейства коллектинов, секретируемый клетками печени и являющийся компонентом врождённого иммунного ответа.

Генетический маркер G(-221)C

Участок ДНК в регуляторной области гена MBL2, в котором происходит замена гуанина (G) на цитозин (С), называется генетическим маркером G(-221)C. Если в данной позиции находится гуанин, такой вариант гена обозначается как Y, а если цитозин – X-вариант.

Возможные генотипы

• Y/Y
• Y/X
• X/X

Встречаемость в популяции

Встречаемость X-аллеля в европейской популяции составляет 22 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

• Инфекционные заболевания

Общая информация об исследовании

До 10 % людей имеют предрасположенность к инфекционным заболеваниям из-за недостаточности важной составляющей системы врождённого иммунитета – маннозсвязывающего лектина (МСЛ).

Маннозсвязывающий лектин синтезируется в печени и состоит из 4 доменов: N-концевого домена (богатого цистеином), коллагеноподобного домена, С-концевого домена (связывающегося с углеводами) и соединяющего последние 2 домена участка – домен "шеи".

МСЛ способен связываться с сахарами на поверхности микроорганизмов, распознавая углеводы маннозу и N-ацетилглюкозамин. Таким образом, запускается один из основных путей активации системы комплемента – лектиновый путь, который способствует удалению патогенов с помощью комплементопосредованного фагоцитоза.

В реакции принимают участие белки, которые работают вместе для уничтожения бактерий и других антигенов. МСЛ циркулирует в крови в неактивной форме. Когда он активирован, он приводит в движение цепную реакцию, конечные продукты которой способны уничтожать бактерии и другие антигены (вирусы, грибы).

Уровень МСЛ на 96 % определяется генетическими факторами. Его дефицит может возникнуть в результате одного или нескольких изменений в гене MBL2, состоящем из 4 экзонов, каждый из которых кодирует определенный домен белка МСЛ. Участок ДНК в регуляторной области (промотор) гена MBL2, в котором происходит замена гуанина (G) на цитозин (С), называется генетическим маркером G(-221)C. Если в данной позиции находится гуанин, такой вариант гена обозначается как Y, а если цитозин – X-вариант. В результате такой замены меняется характер экспрессии гена. Клинико-лабораторным проявлением данного нарушения является снижение концентрации белка МСЛ в сыворотке крови.

При снижении концентрации и изменении структуры маннозсвязывающего белка в сыворотке увеличивается риск развития тяжелых форм бактериальных и вирусных инфекций у детей и взрослых (пневмонии, отита, сепсиса, хронической диареи), повышается восприимчивость к гепатитам В и С, ВИЧ, характерно затяжное течение инфекционно-воспалительных заболеваний с рецидивами.

Исследование, посвященное анализу генотипа по гену MBL2 и характеру течения вирусного гепатита В, показало, что наличие аллеля X ассоциировано с длительной персистенцией вируса в организме.

При туберкулезе наличие аллеля X, даже в гетерозиготной форме (генотип Y/X), можно рассматривать как фактор риска развития данного заболевания.

МСЛ также участвует в защите от цитомегаловирусной инфекции у детей, и пациенты с аллелем Х подвержены большему риску развития данного заболевания, чем носители аллеля Y.

При исследовании ассоциации генотипа по гену MBL2 с развитием криптоспоридиоза было выявлено, что особенно часто рецидив инфекции наблюдаются у детей – носителей одновременно двух нарушений в гене MBL2: в регуляторной области гена (аллель Х) и в кодирующей области гена (аллель О).

Дефицит лектина приводит к недостаточности систем врождённого иммунитета у детей в возрасте до 1,5 лет, чем можно объяснить частое развитие у них на фоне несформированного приобретенного иммунитета рецидивирующих ОРЗ, пневмоний и бронхитов, особенно у носителей минорных аллелей гена MBL2.

Выявление нарушений в гене позволит своевременно начать профилактику инфекционных заболеваний, а также, что не менее важно, при наличии клинических симптомов определиться с их причинами.

Интерпретация результатов

Оценка генотипа по маркеру:

• Y/Y – ассоциирован с нормальным уровнем МСЛ в сыворотке
• Y/X – промежуточный уровень МСЛ
• X/X – значительно сниженный уровень МСЛ

Интерпретация результатов исследования должна проводиться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Диагностическая значимость

На характер функционирования MBL2 также влияют нуклеотидные замены в промоторной (регуляторной зоне гена) и в кодирующей области гена (в первом экзоне), поэтому оценивать работу гена рекомендуется одновременно по следующим генетическим маркерам:

[18-063] Лектин, связывающий маннозу (MBL2). Выявление мутации C154T (Arg52Cys)

[18-062] Лектин, связывающий маннозу (MBL2). Выявление мутации C4T (регуляторная область гена)

[18-060] Лектин, связывающий маннозу (MBL2). Выявление мутации G(-550)C (регуляторная область гена)

[18-064] Лектин, связывающий маннозу (MBL2). Выявление мутации G161A (Gly54Asp)

[18-065] Лектин, связывающий маннозу (MBL2). Выявление мутации G170A (Gly57Glu)

Генетический маркер входит в исследование:

[42-022] Предрасположенность к инфекционным заболеваниям. Недостаточность маннозсвязывающего лектина

Литература

• Infect Genet Evol. 2013 Mar 21. pii: S1567-1348(13)00073-7. doi: 10.1016/j.meegid.2013.03.002. [Epub ahead of print] MBL2 gene polymorphisms and susceptibility to tuberculosis in a northeastern Brazilian population. da Cruz HL, da Silva RC, Segat L, de Carvalho MS, Brandão LA, Guimarães RL, Santos FC, de Lira LA, Montenegro LM, Schindler HC, Crovella S.
• Viral Immunol. 2010 Aug;23(4):443-7. doi: 10.1089/vim.2009.0109. Association between mannose-binding lectin gene polymorphism and pediatric cytomegalovirus infection. Hu Y, Wu D, Tao R, Shang S.
• J Infect Dis. Author manuscript; available in PMC 2012 July 19.
• Deficient Serum Mannose-Binding Lectin Levels and MBL2 Polymorphisms Increase the Risk of Single and Recurrent Cryptosporidium Infections in Young Children. Marya Carmolli, Priya Duggal, Rashidul Haque, Janet Lindow, Dinesh Mondal, William A. Petri, Jr,3 Phoenix Mourningstar, Catherine J. Larsson,1 Meera Sreenivasan, Salwa Khan, and B. D. Kirkpatrick.