Рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом, гамма (PPARG). Выявление мутации C68777G (Pro12Ala)

Исследуется для выявления эффективности аэробных тренировок, риска инсулинорезистентности, генетической предрасположенности к сахарному диабету 2-го типа, предрасположенности к увеличению массы тела, накоплению жировой ткани.

Метод исследования

Полиморфизм длин рестрикционных фрагментов.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Название гена

PPARG.

OMIM

*601487.

Локализация гена на хромосоме

3p25.2.

Функция гена

Ген PPARG кодирует белок  – рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом, гамма-ядерный рецептор, регулирующий экспрессию генов, участвующих в дифференцировке клеток, в метаболизме мышечных тканей и определяющих обмен жиров и углеводов.

Генетический маркер C68777G

Участок ДНК в кодирующей белок области гена PPARG, в котором цитозин (С) заменяется на гуанин (G), называется генетическим маркером C68777G. В результате происходит замена аминокислоты пролин на аланин (Pro12Ala) в позиции 12 аминокислотной последовательности белка PPARG.

Возможные генотипы

• С/С
• С/G
• G/G

Встречаемость в популяции

Встречаемость G-аллеля в европейской популяции составляет 12 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

• Сахарный диабет II типа
• Избыточная масса тела / ожирение

Общая информация об исследовании

Жиры необходимы любому организму как источник энергии и незаменимый компонент жизнедеятельности клетки. Нет ни одного биологического процесса, в котором липиды не играли бы регуляторной роли. Нарушения обмена липидов (избыток свободных жирных кислот в крови и накопление метаболически активной жировой ткани в брюшной полости и других органах) являются источником хронического неконтролируемого системного воспаления, которое может стать причиной развития атеросклероза и его ишемических осложнений, артериальной гипертензии, сахарного диабета 2-го типа, гепатостеатоза и многих других заболеваний.

Пероксисомы  – это клеточные структуры, участвующие в окислении жирных кислот, синтезе липидов, холестерина, обезвреживающие токсичные вещества, а также выполняющие множество других функций. Они представляют собой микротельца, богатые аэробными дегидрогеназами и каталазой.

Ключевыми регуляторами обмена липидов являются рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR). Свое название они получили из-за того, что оказались способными связывать активирующие пероксисомы вещества в клетках лягушек. В клетках человека PPAR не стимулируют пролиферацию пероксисом, но активно участвуют в углеводном и липидном обмене.

Белки PPAR различают трех типов: PPARα, PPARγ и PPARβ/δ. Они синтезируются в основном в жировой ткани и активируются жирными кислотами и их производными (окисленные ненасыщенные жирные кислоты, такие как олеиновая, линоленовая, эйкозапентаеновая и арахидоновая) и служат так называемыми липидными датчиками организма, при активации которых метаболизм углеводов и липидов может изменяться.

PPAR являются транскрипционными факторами, т.е. белками, регулирующими экспрессию целого ряда других генов, участвующих в обмене углеводов и липидов, в воспалительных и других процессах, протекающих в организме. Липиды, стимулирующие хроническое воспаление, активируют PPAR, которые выступают в роли противовоспалительных факторов, тормозящих активность провоспалительных ядерных транскрипционных факторов.

Рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом, гамма (PPAR-γ), кодируется геном PPARG. В результате альтернативного сплайсинга могут синтезироваться четыре изоформы белка PPAR-γ: PPAR-γ-1, PPAR-γ-2, PPAR-γ-3 и PPAR-γ-4, имеющие разное количество аминокислот в своей полипептидной последовательности. Продукт гена PPARG регулирует дифференцировку адипоцитов, а также метаболизм липидов и чувствительность к инсулину.

Самые высокие уровни PPAR-γ-2 наблюдаются в жировой ткани и толстой кишки, промежуточный уровень  –  в почках, печени и тонком кишечнике, и едва обнаруживаются в мышцах. Участок ДНК в кодирующей белок области гена PPARG, в котором цитозин (С) заменяется на гуанин (G), называется генетическим маркером C68777G. Происходит замена аминокислоты пролин на аланин (Pro12Ala) в позиции 12 аминокислотной последовательности изоформы PPAR-γ-2. В результате такой замены снижается способность PPAR-γ-2 связываться с промоторами генов-мишеней, которые он активирует.

Среди группы людей среднего возраста и пожилых лиц, не страдающих диабетом, было обнаружено, что аллель G ассоциирован со сниженной инсулинорезистентностью. При изучении полиморфизма у больных сахарным диабетом II типа было выявлено, что аллель С ассоциирован с повышенным риском развития данного заболевания. Замена пролина на аланин в белке (аллель G) приводит к повышению чувствительности к инсулину и повышению утилизации глюкозы, что и служит защитой от развития сахарного диабета.

При изучении влияния полиморфизма гена PPARG на предрасположенность к увеличению массы тела было показано, что индекс массы тела, уровень свободных жирных кислот и лейкоцитов ниже у пациентов с генотипом G/G по сравнению с лицами с C/C или C/G генотипами. Генотип G/G может обеспечивать защиту от раннего атеросклероза у лиц с риском развития диабета.

Полиморфизм гена PPARG также оказывает влияние на восприимчивость к занятиям спортом. В группе высококвалифицированных спортсменов, занимающихся видами спорта с преимущественно анаэробным характером энергообеспечения (спринтеры), аллель G гена PPARG встречается чаще, чем в группах спортсменов, занимающихся видами спорта с преимущественно аэробным характером энергообеспечения (стайеры). Возможно, данные отличия возникли в процессе многолетнего отбора, так как G-аллель способствует высокой спортивной работоспособности в данных видах спорта (устанавливает необходимый уровень контроля липидного и углеводного обмена в мышечной ткани).

Среди спортсменов, занимающихся видами спорта с преимущественно анаэробными механизмами энергообеспечения, G-аллель чаще встречается у бегунов на короткие дистанции.

Интерпретация результатов

Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия "норма" и "патология", т. к. исследуется полиморфизм гена.

Литература

• Temelkova-Kurktschiev, T., Hanefeld, M., Chinetti, G., Zawadzki, C., Haulon, S., Kubaszek, A., Koehler, C., Leonhardt, W., Staels, B., Laakso, M. Ala12Ala genotype of the peroxisome proliferator-activated receptor gamma-2 protects against atherosclerosis. J. Clin. Endocr. Metab. 89: 4238-4242, 2004. [PubMed: 15356014, related citations] [Full Text: HighWire Press]
• Дроздовская С.Б., Боровик О. А, Досенко В.Е., Ильин В.Н. Полиморфизм гена γ – рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом (PPARG) как маркер предрасположенности к занятиям спортом. Психология и спорт, 2012
  Masugi J, Tamori Y, Mori H, Koike T, Kasuga M.Inhibitory effect of a proline-to-alanine substitution at codon 12 of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma 2 on thiazolidinedione-induced adipogenesis. Biochem Biophys Res Commun. 2000 Feb 5;268(1):178-82.
• Расин М. С. Липиды, воспаление и патология человека: роль рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом. Международный эндокринологический журнал 5 (53) 2013.