УДФ-глюкуронозил трансфераза 1A1 (UGT1A1). Выявление мутации (TA)6/7 (регуляторная область гена)

Маркер связан с изменением метаболизма билирубина. Исследуется для выявления генетической предрасположенности к развитию синдрома Жильбера, гипербилирубинемии новорождённых, синдрома Криглера – Найяра 2-го типа. Информативен при определении риска тяжелых побочных реакций Иринотекана (Иринотел, Иритен, Ирнокам, Камптера, Кампто) в химиотерапии. Имеет прогностическое значение в развитии гепатотоксических реакций при применении ряда препаратов.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Специальной подготовки не требуется.

Название гена

UGT1A1.

OMIM

*191740.

Локализация гена на хромосоме

2q37.1.

Функция гена

Ген UGT1A1 кодирует белок УДФ-глюкуронозил трансферазу 1A1 – индуцируемый фермент, катализирующий процесс глюкуронирования.

Генетический маркер  UGT1A1, 2-BP INS, TA

В регуляторной области гена UGT1A1 располагаются повторы из двух нуклеотидов – тимина (Т) и аденина (А) – ТА-повторы. В норме ТА-повторов 6, т.е. в промоторе присутствует последовательность A(TA)6TAA. Такой вариант гена обозначается как UGT1A1*1. При увеличении количества ТА-повторов до 7 (причиной является добавление – инсерция двух нуклеотидов Т и А) происходит снижение экспрессии гена UGT1A1. Такой вариант гена обозначается как UGT1A1*28.

Возможные генотипы

• 6/6 или *1/*1;
• 6/7 или *1/*28;
• 7/7 или *28/*28.

Встречаемость в популяции

Встречаемость аллеля *28 в популяции составляет 40%.

Ассоциация маркера с заболеваниями

• Синдром Жильбера;
• гипербилирубинемия новорождённых;
• синдром Криглера – Найяра 2-го типа.

Общая информация об исследовании

Фермент уридинфосфат-глюкуронозил трансфераза (УДФ-ГТ), локализованый на мебранах гепатоцитов и других клеток организма, контролирует образование конъюгатов (соединений) билирубина, стероидов, различных ксенобиотиков с молекулами глюкуроновой кислоты. Этот процесс называется глюкуронированием. Процесс глюкуронирования в организме представляет собой основной путь, обеспечивающий выведение из организма многих липофильных ксенобиотиков и эндобиотиков, переводя их в водорастворимые соединения, способные выделяться из организма с желчью.

Ген UGT1A1 кодирует одну из изоформ фермента УДФ-ГТ. Её основным субстратом является билирубин, а также простые фенолы, флавоноиды и стероиды. Более низкое сродство отмечается к фенолам и кумаринам.

Снижение активности фермента является причиной развития таких патологических состояний, как синдром Криглера – Найяра 2-го типа и синдром Жильбера.

В регуляторной области гена UGT1A1 располагаются повторы из двух нуклеотидов тимина (Т) и аденина (А) – ТА-повторы. В норме таких повторов 6, т.е. в промоторе присутствует последовательность A(TA)₆TAA. Такой вариант гена обозначается как UGT1A1*1. При увеличении количества ТА-повторов до 7 (такой вариант гена обозначается как UGT1A1*28) происходит снижение экспрессии гена UGT1A1, что является причиной снижения активности фермента. В результате обменные процессы нарушаются и в организме накапливается билирубин. Это и является необходимым, но не единственным фактором развития синдрома Жильбера. У гомозиготных носителей нарушения (генотип *28/*28) заболевание характеризуется более высоким исходным уровнем билирубина и более тяжелыми клиническими проявлениями. У гетерозиготных (генотип *1/*28) носителей преобладает латентная форма заболевания. Также в ходе исследования могут определяться редкие аллели: 5 ТА-повторов (UGT1A1*36), ассоциированный с повышенным уровнем экспрессии фермента, и 8 ТА-повторов (UGT1A1*37) – с пониженным уровнем экспрессии фермента. Синдром Криглера – Найяра 2-го типа часто ассоциирован с увеличением количества ТА-повторов до 7 или 8 раз, но, в отличие от синдрома Жильбера, для его развития необходимо присутствие в генотипе других структурных мутаций в гене UGT1A1.

При лечении колоректального рака, рака шейки матки, рака желудка, опухолей головного мозга у детей и взрослых используется препарат Иринотекан. В его метаболизме также участвует УДФ-ГТ.

При наличии в организме аллеля UGT1A1*28 нарушается биотрансформация активного метаболита Иринотекана SN-38, который превосходит по своей активности сам препарат, и он накапливается в организме. У пациентов с таким генотипом при терапии Иринотеканом более высокий риск развития токсических гематологических эффектов (тяжелой нейтропении), тяжелой диареи и других осложнений.

Генетическое исследование полиморфизма гена UGT1A1 имеет клиническое значение для выявления предрасположенности к развитию синдрома Жильбера, гипербилирубинемии новорождённых и синдрома Криглера – Найяра 2-го типа, а также для прогноза токсичности ряда лекарственных препаратов.

Для чего используется исследование?

• Для выявления генетической мутации, связанной с изменением метаболизма билирубина.

Когда назначается исследование?

• При выявлении предрасположенности к развитию синдрома Жильбера, гипербилирубинемии новорождённых и синдрома Криглера – Найяра 2-го типа;
• при прогнозе токсичности ряда лекарственных препаратов.

Что означают результаты?

Оценка генотипа по маркеру

Распространенные генотипы:

• 6/6 или *1/*1 – регуляция экспрессии гена UGT1A1 не нарушена;
• 6/7 или *1/*28 – экспрессия гена UGT1A1 нарушена, активность УДФГТ снижена;
• 7/7 или *28/*28 – экспрессия гена UGT1A1 нарушена, активность УДФГТ значительно снижена.

Редкие генотипы:

• 5/5 и 5/6 – экспрессия гена UGT1A1 не нарушена, повышена;
• 7/8 и 8/8  – экспрессия гена UGT1A1 нарушена, активность УДФГТ значительно снижена.

Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Важные замечания

• Для данного маркера не существует понятия "норма" и "патология", т.к. исследуется полиморфизм гена.

Также рекомендуется

[42-024] Наследственная гипербилирубинемия. Синдром Жильбера 

[42-027] Прогноз побочных эффектов при терапии препаратом "Иринотекан" ("Камптозар", "Кампто")

Литература

• Strassburg, C. P., Oldhafer, K., Manns, M. P., Tukey, R. H. Differential expression of the UGT1A locus in human liver, biliary, and gastric tissue: identification of UGT1A7 and UGT1A10 transcripts in extrahepatic tissue. Molec. Pharm. 52: 212-220, 1997. [PubMed:9271343].
• Bosma, P. J., Roy Chowdhury, J., Bakker, C., Gantla, S., de Boer, A., Oostra, B. A., Lindhout, D., Tytgat, G. N. J., Jansen, P. L. M., Oude Elferink, R. P. J., Roy Chowdhury, N. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome. New Eng. J. Med. 333: 1171–1175, 1995. [PubMed: 7565971].