Маркер связан с изменением метаболизма билирубина. Исследуется для выявления генетической предрасположенности к развитию синдрома Жильбера, гипербилирубинемии новорождённых, синдрома Криглера – Найяра 2-го типа. Информативен при определении риска тяжелых побочных реакций Иринотекана (Иринотел, Иритен, Ирнокам, Камптера, Кампто) в химиотерапии. Имеет прогностическое значение в развитии гепатотоксических реакций при применении ряда препаратов.
Метод исследования
Полимеразная цепная реакция.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
Название гена
UGT1A1.
OMIM
*191740.
Локализация гена на хромосоме
2q37.1.
Функция гена
Ген UGT1A1 кодирует белок УДФ-глюкуронозил трансферазу 1A1 – индуцируемый фермент, катализирующий процесс глюкуронирования.
Генетический маркер UGT1A1, 2-BP INS, TA
В регуляторной области гена UGT1A1 располагаются повторы из двух нуклеотидов – тимина (Т) и аденина (А) – ТА-повторы. В норме ТА-повторов 6, т.е. в промоторе присутствует последовательность A(TA)6TAA. Такой вариант гена обозначается как UGT1A1*1. При увеличении количества ТА-повторов до 7 (причиной является добавление – инсерция двух нуклеотидов Т и А) происходит снижение экспрессии гена UGT1A1. Такой вариант гена обозначается как UGT1A1*28.
Возможные генотипы
Встречаемость в популяции
Встречаемость аллеля *28 в популяции составляет 40%.
Ассоциация маркера с заболеваниями
Общая информация об исследовании
Фермент уридинфосфат-глюкуронозил трансфераза (УДФ-ГТ), локализованый на мебранах гепатоцитов и других клеток организма, контролирует образование конъюгатов (соединений) билирубина, стероидов, различных ксенобиотиков с молекулами глюкуроновой кислоты. Этот процесс называется глюкуронированием. Процесс глюкуронирования в организме представляет собой основной путь, обеспечивающий выведение из организма многих липофильных ксенобиотиков и эндобиотиков, переводя их в водорастворимые соединения, способные выделяться из организма с желчью.
Ген UGT1A1 кодирует одну из изоформ фермента УДФ-ГТ. Её основным субстратом является билирубин, а также простые фенолы, флавоноиды и стероиды. Более низкое сродство отмечается к фенолами и кумаринам.
Снижение активности фермента является причиной развития таких патологических состояний, как синдром Криглера – Найяра 2-го типа и синдром Жильбера.
В регуляторной области гена UGT1A1 располагаются повторы из двух нуклеотидов тимина (Т) и аденина (А) – ТА-повторы. В норме таких повторов 6, т.е. в промоторе присутствует последовательность A(TA)6TAA. Такой вариант гена обозначается как UGT1A1*1. При увеличении количества ТА-повторов до 7 (такой вариант гена обозначается как UGT1A1*28) происходит снижение экспрессии гена UGT1A1, что является причиной снижения активности фермента. В результате обменные процессы нарушаются и в организме накапливается билирубин. Это и является необходимым, но не единственным фактором развития синдрома Жильбера. У гомозиготных носителей нарушения (генотип *28/*28) заболевание характеризуется более высоким исходным уровнем билирубина и более тяжелыми клиническими проявлениями. У гетерозиготных (генотип *1/*28) носителей преобладает латентная форма заболевания. Также в ходе исследования могут определяться редкие аллели: 5 ТА-повторов (UGT1A1*36), ассоциированный с повышенным уровнем экспрессии фермента, и 8 ТА-повторов (UGT1A1*37) – с пониженным уровнем экспрессии фермента. Синдром Криглера – Найяра 2-го типа часто ассоциирован с увеличением количества ТА-повторов до 7 или 8 раз, но, в отличие от синдрома Жильбера, для его развития необходимо присутствие в генотипе других структурных мутаций в гене UGT1A1.
При лечении колоректального рака, рака шейки матки, рака желудка, опухолей головного мозга у детей и взрослых используется препарат Иринотекан. В его метаболизме также участвует УДФ-ГТ.
При наличии в организме аллеля UGT1A1*28 нарушается биотрансформация активного метаболита Иринотекана SN-38, который превосходит по своей активности сам препарат, и он накапливается в организме. У пациентов с таким генотипом при терапии Иринотеканом более высокий риск развития токсических гематологических эффектов (тяжелой нейтропении), тяжелой диареи и других осложнений.
Генетическое исследование полиморфизма гена UGT1A1 имеет клиническое значение для выявления предрасположенности к развитию синдрома Жильбера, гипербилирубинемии новорождённых и синдрома Криглера – Найяра 2-го типа, а также для прогноза токсичности ряда лекарственных препаратов.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Оценка генотипа по маркеру
Распространенные генотипы:
Редкие генотипы:
Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.
Важные замечания
Также рекомендуется
[42-024] Наследственная гипербилирубинемия. Синдром Жильбера
[42-027] Прогноз побочных эффектов при терапии препаратом "Иринотекан" ("Камптозар", "Кампто")
Литература