Цитохром P450 2C19. Генотипирование по маркеру CYP2C19 G681A

Маркер связан с особенностями метаболизма лекарств в печени. Исследуется для выявления физиологической эффективности применения препаратов: антиагреганты (клопидогрел и его аналоги), ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол), антидепрессанты (амитриптилин), противогрибковые (вориконазол), психотропные (диазепам), противоопухолевые (тамоксифен) и др.

Альтернативное обозначение генетического маркера CYP2C19*2.

Метод исследования

Полиморфизм длин рестрикционных фрагментов.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Название гена

CYP2C19.

OMIM

*124020.

Локализация гена на хромосоме

10q23.33.

Функция гена

Ген CYP2C19 кодирует белок CYP2C19 (S-мефенитоингидроксилаза) – изофермент семейства цитохрома Р450, участвующий в метаболизме ряда лекарственных препаратов в печени.

Генетический маркер CYP2C19 (G681A)

Замена нуклеотида гуанин (G) в пятом экзоне в позиции 681 на аденин (A) последовательности ДНК гена CYP2C19 обозначается как генетический маркер CYP2C19 G681A.

Основной аллель (681G) – CYP2C19*1.

Минорный аллель (681A) – CYP2C19*2.

Возможные генотипы

• *1/*1
• *1/*2
• *2/*2

Встречаемость в популяции

Аллель CYP2C19* 2 встречается у европейцев с частотой 15 %.

Ассоциация маркера с метаболизмом лекарственных препаратов

Исследуется для выявления физиологической эффективности применения следующих препаратов: антиагреганты (клопидогрел и его аналоги), ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол), антидепрессанты, противогрибковые (вориконазол) и др.

Общая информация об исследовании

Для достижения эффекта лекарственных препаратов в организме необходима их биоактивация (трансформация в активную форму) в клетках печени (гепатоцитах) системой ферментов цитохрома Р450 (CYP). Гены, кодирующие эти ферменты, полиморфны, причем часто встречаются аллели, кодирующие образование ферментов со сниженной или отсутствующей функцией.

На активность цитохромов, помимо особенностей строения кодирующих их генов, оказывают влияние такие факторы, как возраст, масса тела, образ жизни, вредные привычки, особенности диеты, сопутствующие заболевания, прием лекарственных препаратов. Эти факторы отвечают за формирование индивидуальных особенностей работы ферментов Р450 и определяют характер метаболизма большинства лекарств. Среди цитохромов Р450 чаще всего с пониженной чувствительностью к ряду препаратов связывают полиморфизм гена CYP2C19.

Фармакогенетическое исследование рекомендуется перед началом приема ряда препаратов. Например, клопидогрел (торговое название "Плавикс", аналоги – "Зилт" и "Эгитромб") – это антитромбоцитарный препарат, который широко используется для лечения и профилактики рецидива инфаркта миокарда, инсульта и других проявлений ишемической болезни сердца, также назначается пациентам, перенесшим вмешательства на коронарных артериях (коронарное стентирование).

Выраженность антитромбоцитарного эффекта препарата клопидогрел у людей существенно различается. Многочисленные исследования выявили, что почти у 30 % пациентов, получавших клопидогрел, активность CYP2C19 снижена, меньшее количество препарата переходит в активную форму, что проявляется малой эффективностью препарата [PubMed: 19106084].

Существуют аллели CYP2C19, кодирующие образование фермента со сниженной или отсутствующей функцией. Вариант гена, несущий точечную замену G681A, ведет к утрате функции фермента и обозначается как CYP2C19*2. Замена одного нуклеотида влечет за собой образование преждевременного стоп-кодона. Таким образом, получается неактивный (укороченный) фермент CYP2C19. [PubMed: 8195181].  Основной (неизмененный) вариант гена обозначается как CYP2C19*1.

Активный метаболит клопидогрела в норме связывается с тромбоцитами, ингибируя их АДФ-индуцируемую агрегационную активность, блокируя рецептор к АДФ. У носителей аллеля CYP2C19*2 снижен уровень активного метаболита клопидогрела, наблюдается уменьшенное ингибирование агрегации тромбоцитов и, как следствие, повышенный риск нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и повышение риска тромбоза стента при лечении клопидогрелом, по сравнению с пациентами с нормальной функцией фермента. Таким образом, пациенты с генотипом CYP2C19*2 могут получить большую пользу от повышения дозы клопидогрела или от антитромбоцитарного режима, не включающего клопидогрел.

Использование клопидогрела в комбинации с рядом других препаратов, которые подавляют активность фермента (некоторые антидепрессанты, противогрибковые препараты, ингибиторы протонной помпы, применяемые для лечения гастритов и язвы желудка), у носителей аллеля CYP2C19*2, приводит к практически полному отсутствию терапевтического эффекта.

Генетическое исследование поможет определиться с дозировкой препарата клопидогрел, тактикой лечения и не допустить рецидива осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Интерпретация результатов

На основании генотипа CYP2C19 (G681A) можно выделить три основных фенотипа метаболизатора CYP2C19: "медленный" (отсутствие функции фермента или значительно сниженная функция), "замедленный (промежуточный)" (сниженная функция фермента) и "быстрый" (нормальная функция фермента, терапевтический эффект будет достаточным).

Варианты генотипов:

*1/*1 – нормальная функция фермента;

*1/*2 – сниженная функция фермента;

*2/*2 – значительно сниженная функция фермента или её отсутствие.

На основании выявленного генотипа в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными врач может выбрать соответствующую стратегию лечения.

Генетический маркер входит в исследование:

• Эффективность терапии препаратом Клопидогрел (Плавикс)

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия "норма" и "патология", т.к. исследуется полиморфизм гена (различные варианты гена, каждый из которых встречается в популяции чаще 1 %).