ПЦР анализ мутаций в гене NRAS

NRAS – протоонкогены, представители семейства белков RAS. Белки RAS являются первыми участками цепочки, которая приводит к активации сигнальных путей тирозинкиназы и затем к мутации генов.

Это онкоген, мутации которого обладают потенциалом для перерождения нормальных клеток в злокачественные. Мутации в гене NRAS обнаружены у 54% пациентов с множественной миеломой, 50% пациентов с лейкемией, 10 – 25% пациентов со злокачественной меланомой, у 1% пациентов с немелкоклеточным раком легкого, встречаются при колоректальном раке.

Синонимы русские

Протоонкоген NRAS, маркер множественной миеломы.

Синонимы английские

GTPase.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Специальной подготовки не требуется.

 

Название гена

NRAS.

OMIM

* 164790.

Локализация гена на хромосоме

1p13.2.

Общая информация об исследовании

Данное исследование позволяет методом полимеразной цепной реакции обнаружить аномалии в гене NRAS (протоонкоген NRAS, GTPase).

NRAS принадлежит к классу онкогенов. Это значит, что когда они мутируют, то могут спровоцировать запуск злокачественной патологии. Также он находится в семействе онкогенов Ras, в котором кроме него еще три гена: KRAS, HRAS и RIT1. Эти белки играют важную роль в делении, дифференцировке (развитии) и саморазрушении клеток (апоптоз).

Ген NRAS располагается на коротком плече хромосомы 1 и дает "инструкции" для создания белка под названием NRAS, который участвует, прежде всего, в регулировании деления клеток. Через процесс, известный как сигнальная трансдукция, подаются сигналы извне клетки в её ядро. Эти сигналы дают указание клетке расти и делиться (размножаться) и выполнять специализированные функции (дифференцироваться). Белок NRAS представляет собой GTPase, что означает, что он связывает гуанозиннуклеотиды (гуанозинтрифосфат – ГТФ и гуанозиндифосфат – ГДФ). Белок NRAS действует как переключатель – включается и выключается между этими молекулами. Для передачи сигналов этот белок должен быть включен путем присоединения к молекуле ГТФ. Когда же NRAS связан с ГДФ, то он выключается (инактивируется).

Обнаружено, что по меньшей мере две мутации в гене NRAS вызывают гигантский врождённый меланоцитарный невус (ГВМН). Это состояние характеризуется большим, неопухолевидным участком аномально темной кожи, который присутствует с рождения, и связан с повышенным риском развития меланомы (рака кожи). Мутации в NRAS, вызывающие это состояние, являются соматическими. Это означает, что они присутствуют только в определенных клетках и не передаются по наследству. Данные мутации происходят во время эмбрионального развития в клетках, которые в дальнейшем дифференцируются в пигментпродуцирующие клетки кожи (меланоциты). Мутации, которые вызывают это заболевание, влияют на единичную аминокислоту в белке NRAS. В частности, они заменяют аминокислотный глутамин в положении 61 либо лизином, либо аргинином (Gln61Lys или Q61K и Gln61Arg или Q61R) и приводят к образованию белка NRAS, который постоянно включается (конститутивно активен). Вместо того чтобы запускать рост клеток в ответ на определенные сигналы извне, сверхактивный белок направляет клетки к росту и делению постоянно. Неконтролируемый рост клеток ранних меланоцитов приводит к большому участку темно-пигментированной кожи, характерной для гигантского врождённого меланоцитарного невуса. А после рождения способствует риску развития меланомы у людей с такой патологией.

ГВМН встречается примерно у 1 из 20 000 новорождённых по всему миру. Невус может быть небольшим у младенцев, но он, как правило, растет с той же скоростью, что и тело. Он может появляться где угодно на теле, но чаще встречается на туловище или конечностях. Цвет варьируется от золотистого до черного и со временем становится темнее или светлее. Люди с данной патологией могут иметь несколько невусов (спутники или рассеянные невусы).

Люди с гигантским врождённым меланоцитарным невусом имеют риск развития меланомы на 5-10 % больше, чем лица без этого заболевания, и при этом меньшую выживаемость. Другие типы опухолей также могут развиваться у лиц с ГВМН, включая опухоли мягких тканей (саркомы), жировые опухоли (липомы) и опухоли нервных клеток (шванномы). Также исследования показывают, что мутации гена NRAS распространены при агрессивной меланоме, включая людей без гигантского врождённого меланоцитарного невуса. Иногда они вызывают кератиноцитарный эпидермальный невус.

Мутации в гене NRAS были обнаружены и при других злокачественных заболеваниях, например при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме (АЛПС/ALPS). Это наследуемое заболевание, при котором организм не может правильно регулировать количество клеток иммунной системы (лимфоцитов) и в результате образуется аномально большое их количество (лимфопролиферация), что приводит к увеличению лимфатических узлов (лимфаденопатии), печени (гепатомегалии) и селезенки (спленомегалии). Также при данной патологии распространены аутоиммунные расстройства. Они возникают, когда происходит сбой в работе иммунной системы и она атакует собственные ткани и органы. Большинство аутоиммунных нарушений, связанных с мишенью ALPS, повреждают клетки крови. Например, иммунная система может атаковать эритроциты (аутоиммунная гемолитическая анемия), лейкоциты (аутоиммунная нейтропения) или тромбоциты (аутоиммунная тромбоцитопения). Реже у людей с ALPS встречаются аутоиммунные нарушения, которые поражают другие органы и ткани, например почки (гломерулонефрит), печень (аутоиммунный гепатит), глаза (увеит), нервы (синдром Гийена – Барре) или соединительные ткани (системная красная волчанка). Кроме этого, могут возникать проблемы с кожей, обычно проявляющиеся сыпью или крапивницей. При ALPS могут быть различные признаки и симптомы, которые иногда рассматриваются как отдельные формы заболевания. При наиболее распространенной форме лимфопролиферация обычно проявляется в детстве. Увеличение лимфатических узлов и селезенки является самым частым симптомом. Аутоиммунные расстройства обычно развиваются спустя несколько лет, чаще всего как сочетание гемолитической анемии и тромбоцитопении, также называемое синдромом Фишера - Эванса. Люди с такой формой ALPS имеют значительно повышенный риск развития лимфомы по сравнению с общей популяцией. Другие типы ALPS очень редки.

В менее чем 2 % случаев мутация гена NRAS может быть причиной развития синдрома Нунана (синдром Noonan - NS), который наследуется аутосомно-доминантным путем. Данное заболевание во многом схоже по клиническим проявлениям с синдромом Шерешевского – Тернера. также доказано, что мутации в гене NRAS могут месте с несколькими другими генами увеличивать риск развития рака легких.

Для чего используется исследование?

• Для диагностики синдрома Нунана совместно с другими генами, которые могут вызывать это заболевание (в первую очередь, с PTPN11);
• Для подтверждения гигантского врождённого меланоцитарного невуса;
• Для диагностики аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома, если не обнаружена мутация в гене FAS;
• Для прогноза риска развития онкологической патологии, которая может быть обусловлена мутацией в гене NRAS (например, меланома, рак легких);
• Для прогноза течения и исхода заболевания.

Когда назначается исследование?

• На этапе генодиагностики при заболеваниях, в развитии которых может участвовать мутировавший NRAS;
• Перед началом лечения и при дальнейшем мониторинге терапии;
• При рецидиве заболевания, ассоциированного с мутацией NRAS.

Что означают результаты?

Референсные значения: мутация не обнаружена.

Кто назначает исследование?

Онколог, гематолог, дерматолог, ревматолог.