Ген гликопротеина P ABCB1 (MDR1). Генотипирование по маркеру ABCB1 (С3435Т)

Маркер связан с особенностями всасывания некоторых лекарственных препаратов в кишечнике. Исследуется для выявления физиологической эффективности применения препаратов следующих групп: антиагреганты (клопидогрел и его аналоги), психотропные, противоэпилептические (карбамазепин, фенитоин, оланзапин), препараты для лечения ВИЧ-инфекции (ламивудин, лопинавир, ритонавир, зидовудин, винкристин, оксалиплатин), препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (аторвастатин, симвастатин, лозартан), обезболивающие (морфин, нортриптилин, фентанил, трамадол, оксикодон), противоопухолевые (метотрексат, тамоксифен, блеомицин, этопозид), таргетные (иматиниб) и др.

Синонимы английские

MDR1, CLCS, P-GP, PGY1, ABC20, CD243, GP170, p-170.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.

Название гена

MDR1 (АВСВ1).

OMIM

171050.

Локализация гена на хромосоме

7q21.12.

Функция гена

Ген ABCB1 кодирует клеточный трансмембранный транспортер Р-гликопротеин, который выводит из клеток широкий спектр ксенобиотических, в том числе лекарственных, соединений. ABCB1 экспрессируется в плазматических мембранах различных клеток и органов, включая эндотелий кишечника, гематоэнцефалического барьера, а также в клетках надпочечников, почечной ткани и других. 

Генетический маркер ABCB1 (С3435Т)

Замена нуклеотида цитозина (С) в позиции 3435 на тимин (Т) последовательности ДНК гена ABCB1 обозначается как генетический маркер ABCB1 (С3435Т).

Основной аллель (3435С).

Минорный аллель (3435Т).

Возможные генотипы

• С/С;
• С/Т;
• Т/Т.

Встречаемость в популяции

Частота основного аллеля ABCB1(3435С) в европейской популяции составляет примерно 50 %. У африканцев данный показатель доходит до 90 %, а в японской популяции –  до 30 %.

Ассоциация маркера с эффективностью применения лекарственных препаратов

Исследуется для выявления физиологической эффективности применения препаратов: антиагрегантов (клопидогрел и его аналоги), противоэпилептических (фенитоин), противоопухолевых (метотрексат) и других групп препаратов.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Буккальный (щечный) эпителий, венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Подготовки не требуется.

Общая информация об исследовании

Для получения эффекта от лекарственных препаратов в организме необходимо достижение их терапевтической концентрации как в крови в целом, так и в клетках-"мишенях". Основной ген, который определяет внутриклеточную концентрацию лекарственных веществ, - ген АВСВ1. Он отвечает за связывание с лекарственным веществом, попавшим в клетку, и выведение его в межклеточное пространство. Ген имеет целый ряд аллельных форм, однако клинически значимы в основном нуклеотидные замены в 26-м экзоне (3435C > T), в 12-м экзоне (1236C > T) и в 21–м (2677G > T). Наличие в генотипе аллеля Т в позиции 3435 приводит к повышенному выведению лекарств из клетки, снижая терапевтический эффект. Напротив, наличие аллеля С в позиции 3435 коррелирует с популяционным "базовым" уровнем экспрессии гена и белка АВСВ1. Информация об аллельных вариантах гена ABCB1 имеет значение для персонализации терапии.

Генетический маркер ABCB1 (С3435Т)

Фармакогенетическое исследование рекомендуется перед началом приема ряда препаратов. Например, клопидогрел (торговое название "Плавикс", аналоги – "Зилт" и "Эгитромб") – это антитромбоцитарный препарат, который широко используется для лечения и профилактики рецидива инфаркта миокарда, инсульта и других проявлений ишемической болезни сердца, также назначается пациентам, перенесшим вмешательства на коронарных артериях (коронарное стентирование).

В клинике сердечно-сосудистых заболеваний у некоторых пациентов наблюдается явление резистентности к клопидогрелу (РК) или его аналогам, что может привести к тромбоэмболиям. Генетические факторы выступают основным механизмом возникновения РК и могут быть связаны с аллельным полиморфизмом гена АВСВ1. Этот ген кодирует белок P-гликопротеин, который является мембранным транспортером, зависящим от АТФ, и широко распространен во многих выделительных органах и защитных тканях человеческого организма. Белок регулирует всасывание в кишечнике различных лекарственных средств, в том числе и клопидрогела, оказывая важное влияние на концентрацию последнего in vivo.

Различные генотипы локуса АВСВ1 (C3435T) по-разному влияют на РК. Установлено, что генотипы TT и аллели T локуса C3435T гена АВСВ1 были доминирующими в группе РК, в то время как генотипы CC и аллели C были доминирующими в группе пациентов без РК. Показано, что у пациентов с генотипом CT или TT более высокая частота клинических событий по сравнению с теми, кто несет генотип CC. Кроме того, несколько крупных клинических испытаний показали, что у лиц с генотипом TT более низкие показатели метаболизма клопидогрела, что ингибирует активность тромбоцитов и, таким образом, повышает риск тромботических осложнений.

При использовании статинов (препаратов, нормализующих метаболизм липидов) возможно учитывать генотип локуса C3435T гена АВСВ1. Так, был показан положительный вклад генотипа TT полиморфизма C3435T в гиполипидемический эффект аторвастатина у женщин. У онкологических пациентов (рак шейки матки, рак легкого и т.д.), имеющих генотип СС полиморфизма C3435T гена АВСВ1, ответ на терапию цисплатином был более эффективным по сравнению с пациентами с генотипом ТТ.

В тактике лечения ВИЧ-инфекции также рассматривается генотип локуса C3435T гена АВСВ1. В частности, генотип ТТ снижает эффективность применения таких препаратов, как ламивудин, лопинавир, ритонавир, что можно учитывать при расчете их дозировки.

Таким образом, генетическое исследование поможет определиться с дозировкой препаратов различных фармакологических групп, тактикой, продолжительностью лечения и не допустить рецидива осложнений сердечно-сосудистых и других заболеваний.

Для чего используется исследование?

Для выявления физиологической эффективности применения препаратов следующих групп:

• антиагреганты (клопидогрел и его аналоги);
• психотропные, противоэпилептические (карбамазепин, фенитоин, оланзапин);
• препараты для лечения ВИЧ-инфекции (ламивудин, лопинавир, ритонавир, зидовудин, винкристин, оксалиплатин);
• препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (аторвастатин, симвастатин, лозартан);
• обезболивающие (морфин, нортриптилин, фентанил, трамадол, оксикодон);
• противоопухолевые (метотрексат, тамоксифен, блеомицин, этопозид);
• таргетные (иматиниб) и др.

Что означают результаты?

На основании генотипа ABCB1(3435С) можно выделить три основных фенотипа активности его белка: "нормальный" (базовая (популяционная) активность, терапевтический эффект будет достаточным), "промежуточный" (средняя активность) и "повышенный" (повышенная активность белка, требующая коррекции терапевтической дозировки препаратов).

Варианты генотипов:

• С/С – нормальная функция белка;
• С/Т – средняя активность белка;
• Т/Т – значительно повышенная функция белка.

На основании выявленного генотипа в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными врач может выбрать соответствующую стратегию лечения.

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия "норма" или "патология", т.к. исследуется полиморфизм гена.