Цитохром P450 2C19. Генотипирование по маркеру CYP2C19 (G636A; *3)

Маркер связан с особенностями метаболизма лекарств в печени. Исследуется для выявления физиологической эффективности применения препаратов следующих групп: антиагреганты (клопидогрел и его аналоги), ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол), антидепрессанты (амитриптилин), противогрибковые (вориконазол), психотропные (диазепам) и др.

Альтернативное обозначение генетического маркера CYP2C19*3.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.

Название гена

CYP2C19.

OMIM

124020.

Локализация гена на хромосоме

10q23.33.

Функция гена

Ген CYP2C19 кодирует белок CYP2C19 (S-мефенитоингидроксилаза) – изофермент семейства цитохрома Р450, участвующий в метаболизме ряда лекарственных препаратов в печени.

Генетический маркер CYP2C19 (G636A)

Замена нуклеотида гуанин (G) в 4-м экзоне в позиции 636 на аденин (A) последовательности ДНК гена CYP2C19 обозначается как генетический маркер CYP2C19 G636A.

Основной аллель (636G) - CYP2C19*1.

Минорный аллель (636A) - CYP2C19*3.

Возможные генотипы

• *1(G)/*1(G);
• *1(G)/*3(A);
• *3(A)/*3(A).

Встречаемость в популяции

Аллель CYP2C19*3 встречается у европейцев с частотой менее 0,5 %.

Ассоциация маркера с эффективностью применения лекарственных препаратов

Исследуется для выявления физиологической эффективности применения следующих препаратов: антиагреганты (клопидогрел и его аналоги), ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол), противогрибковые (вориконазол), антидепрессанты и др.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Буккальный (щечный) эпителий, венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Подготовки не требуется.

Общая информация об исследовании

Для достижения эффекта лекарственных препаратов в организме необходима их биоактивация (трансформация в активную форму) в клетках печени (гепатоцитах) системой ферментов цитохрома Р450 (CYP). Гены, кодирующие эти ферменты, полиморфны, и большинство аллельных вариантов определяют уровень активности фермента. Среди цитохромов Р450 чаще всего с аномальной (пониженной или повышенной) ферментативной активностью связывают полиморфизм гена CYP2C19. Этот ген отвечает за метаболизм широко используемых препаратов, включая клопидогрел, ингибиторы протонной помпы, некоторые антидепрессанты и т.д. Фермент сильно полиморфен. На сегодняшний день идентифицировано по меньшей мере 35 его аллельных вариантов.

Аллельный вариант CYP2C19*1 является аллелем дикого типа с базовой (популяционной) активностью фермента. Наличие в генотипе аллелей CYP2C19*2 и *3 приводит к потере функции фермента и, как следствие, к снижению чувствительности к препаратам. Напротив, аллель CYP2C19*17 вызывает усиление активности фермента цитохрома, что вызывает повышенную чувствительность к лекарственным средствам. Информация об аллельных вариантах гена CYP2C19 необходима для персонализации терапии.

Генетический маркер CYP2C19*3

Фармакогенетическое исследование рекомендуется перед началом приема ряда препаратов, например клопидогрела (торговое название "Плавикс", аналоги – "Зилт" и "Эгитромб") – антитромбоцитарного препарата, который широко используется для лечения и профилактики рецидива инфаркта миокарда, инсульта и других проявлений ишемической болезни сердца, также назначается пациентам, перенесшим вмешательства на коронарных артериях (коронарное стентирование).

Выраженность антитромбоцитарного эффекта клопидогрела у разных людей существенно различается. Многочисленные исследования выявили, что почти у 30 % пациентов, получавших клопидогрел, активность CYP2C19 снижена, меньшее количество препарата переходит в активную форму, что проявляется его малой эффективностью.

Вариант гена, несущий точечную замену G636A в экзоне 4 гена CYP2C19, ведет к утрате функции фермента и обозначается как CYP2C19*3. Замена одного нуклеотида влечет за собой образование преждевременного стоп-кодона. Таким образом, получается неактивный (укороченный) фермент CYP2C19. Активный метаболит клопидогрела в норме связывается с тромбоцитами, ингибируя их АДФ-индуцируемую агрегационную активность, блокируя рецептор к АДФ. У носителей аллеля CYP2C19*3 снижен уровень активного метаболита клопидогрела, наблюдается уменьшенное ингибирование агрегации тромбоцитов и, как следствие, повышенный риск нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и повышенный риск тромбоза стента при лечении клопидогрелом, по сравнению с пациентами с нормальной функцией фермента. Таким образом, пациенты с генотипом CYP2C19*3 могут получить большую пользу от повышения дозы клопидогрела или от антитромбоцитарного режима, не включающего клопидогрел.

Использование клопидогрела в комбинации с рядом других препаратов, которые подавляют активность фермента (некоторые антидепрессанты, противогрибковые препараты, ингибиторы протонной помпы, применяемые для лечения гастритов и язвы желудка), у носителей аллеля CYP2C19*3 приводит к практически полному отсутствию терапевтического эффекта.

Генетическое исследование поможет определиться с дозировкой клопидогрела, тактикой лечения и не допустить рецидива осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Для чего используется исследование?

Исследуется для выявления физиологической эффективности применения препаратов следующих групп:

• антиагреганты (клопидогрел и его аналоги);
• ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол);
• антидепрессанты (амитриптилин);
• противогрибковые (вориконазол);
• психотропные (диазепам) и др.

Что означают результаты?

На основании генотипа CYP2C19 (G636A) можно выделить три основных фенотипа активности фермента CYP2C19: медленный (отсутствие активности фермента или значительно сниженная функция), замедленный, или промежуточный (сниженная активность фермента), и быстрый (базовая (популяционная) активность фермента, терапевтический эффект будет достаточным).

Варианты генотипов:

• *1(G)/*1(G) – нормальная функция фермента;
• *1(G)/*3(A) – сниженная функция фермента;
• *3(A)/*3(A) – значительно сниженная функция фермента или ее отсутствие.

На основании выявленного генотипа в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными врач может выбрать соответствующую стратегию лечения.

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия "норма" или  "патология", т.к. исследуется полиморфизм гена.