Ген цитохрома P450 1A2. Генотипирование по маркеру CYP1A2

Маркер связан с особенностями метаболизма кофеина в печени. Исследуется для выявления физиологической эффективности использования кофеина и лекарственных препаратов на его основе.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Название гена

Цитохром P-450.

OMIM

+124060.

Локализация гена на хромосоме

15q24.1.

Функция гена

Ген CYP1A2 кодирует белок – член суперсемейства цитохрома Р450.

На долю CYP1A2 приходится почти 15 % цитохрома P450 в печени человека. Более 20 клинически используемых препаратов частично или преимущественно метаболизируются CYP1A2, в том числе кофеин, теофиллин, имипрамин, клозапин и пропранолол. Курение повышает активность CYP1A2.

Увеличивают экспрессию фермента также некоторые препараты (фенобарбитал, омепразол, рифампицин) и вещества, содержащиеся в брокколи, брюссельской капусте и в продуктах, жаренных на огне.

Ингибиторы CYP1A2: ципрофлоксацин, эритромицин, оральные контрацептивы, а также грейпфрутовый сок и алкоголь.

Генетический маркер P450 1A2, CYP1A2 (c.-163C>A)

Замена нуклеотида цитозина (С) в позиции -163 на аденин (А) последовательности ДНК гена P450 1A2 обозначается как генетический маркер CYP1A2 (c.-163C>A).

Основной аллель (-163С) – CYP1A2 (-163C).

Минорный аллель (-163А) – CYP1A2 (-163А).

Возможные генотипы

• С/С.
• С/А.
• А/А.

Ассоциация маркера с эффективностью применения лекарственных препаратов

Субстратами для CYP1A2 являются лекарственные препараты: кофеин, клозапин, такрин, теофиллин, трициклические антидепрессанты, верапамил, пропранолол и другие.

Общая информация об исследовании

Кофеин – самый распространённый в мире психостимулятор, который содержится в чае, кофе, какао, энергетических напитках и многих других продуктах. Среднестатистический потребитель кофеина выпивает более 200 мг кофеина в день. Стимулирующий эффект кофеина обусловлен его прямым воздействием на центральную нервную систему через аденозиновые рецепторы, которое улучшает концентрацию внимания и скорость реакции, а также снижает воспринимаемую интенсивность нагрузки и боль.

Кофеин почти полностью метаболизируется в печени с помощью ферментной системы цитохрома P450, превращаясь в основной продукт параксантин, а также в дополнительные продукты – теобромин и теофиллин. Помимо стимулирующих свойств, кофеин используется для метаболического фенотипирования цитохрома P450 1A2 (CYP1A2), оценки функции печени и лечения различных заболеваний (например, апноэ у недоношенных детей, гиперсомнии).

Ген P450 1A2 (CYP1A2)

После приема однократной дозы пик концентрации кофеина в крови достигается примерно через 60 минут, после чего она постепенно снижается, а концентрация его метаболитов повышается. Основными ферментами, которые превращают кофеин в его метаболиты, являются представители суперсемейства цитохромов P450, в основном подсемейства A. Один из них – CYP1A2. Генетический полиморфизм в 1-м интроне гена CYP1A2 (rs762551) представлен заменой цитозина (С) на аденин (А) – CYP1A2. Именно эта замена определяетдифференцированную регуляцию превращения кофеина во вторичные метаболиты (т. е. скорость биотрансформации кофеина). Вторичные метаболиты кофеина (параксантин и теофиллин) обладают более высоким сродством к аденозиновым рецепторам, чем сам кофеин. У носителей генотипа CYP1A2 C/C или С/А скорость распада кофеина ниже, что соответствует медленному метаболизму, в то время как у носителей генотипа CYP1A2A/A скорость распада кофеина выше (быстрый метаболизм).

Что означают результаты?

На основании генотипа CYP1A2 (c.-163C>A) можно выделить два основных фенотипа активности его белка: "сниженный" (медленный метаболизм), "повышенный" (быстрый метаболизм).

Клиническое значение вариантов генотипов:

• С/С и С/А – сниженный уровень метаболизма кофеина;
• А/А – повышенный уровень метаболизма кофеина.

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия "норма" и "патология", т. к. исследуется полиморфизм гена.

Литература

• В. В. Эрдман, Т. P. Насибуллин, И. А. Туктарова, Г. Ф. Корытина, Л. З. Ахмадишина, О. В. Кочетова, О. Е. Мустафина. Возрастные особенности полиморфизма –163c>a гена cyp1a2 в трех этнических группах жителей республики Башкортостан. Успехи геронтол. 2014. Т. 27. № 3. С. 412–417.
• Zhou SF, Yang LP, Zhou ZW, Liu YH, Chan E. Insights into the substrate specificity, inhibitors, regulation, and polymorphisms and the clinical impact of human cytochrome P450 1A2. AAPS J. 2009 Sep;11(3):481-94. doi: 10.1208/s12248-009-9127-y.
• Grzegorzewski J, Bartsch F, Köller A, König M. Pharmacokinetics of Caffeine: A Systematic Analysis of Reported Data for Application in Metabolic Phenotyping and Liver Function Testing. Front Pharmacol. 2022 Feb 25;12:752826.