Множественные эндокринные неоплазии (МЭН)

Множественные эндокринные неоплазии

Множественные эндокринные неоплазии (МЭН) – это группа редких наследственных заболеваний, при которых в нескольких (двух и более) эндокринных железах развиваются множественные доброкачественные/злокачественные опухоли или железы интенсивно растут без формирования опухолей (гиперпластические поражения эндокринных желез).

МЭН в основном передается аутосомно-доминантным типом наследования (с высокой долей вероятности заболевание будет передано ребенку и может выявляться у кровных родственников), но также синдром может быть спорадическим, то есть возникать в результате случайной генетической мутации (нового генетического дефекта), то есть без предшествующих случаев заболевания в семье).

В зависимости от локализации преимущественно вовлеченного в патологический процесс органа выделяют несколько типов множественной эндокринной неоплазии (МЭН):

• МЭН 1-го типа (МЭН-1), или синдром Вермера;
• МЭН 2A-типа (МЭН-2A), или синдром Сиппла;
• МЭН 2B-типа (МЭН-2B), или синдром Горлина;
• МЭН 4-го типа (МЭН-4).

Клинические проявления множественных эндокринных неоплазий обусловлены типом синдрома, зависят от типа опухоли и локализации патологического процесса.

Диагностика множественных эндокринных неоплазий включает в себя генетические исследования, лабораторные анализы крови и мочи, визуализирующие инструментальные исследования.

Лечебная тактика при множественных эндокринных неоплазиях в основном предполагает хирургическое удаление опухолей желез или полное/частичное удаление пораженных желез. Но также в дополнение или как самостоятельное лечение может быть применена фармакологическая терапия и коррекция эндокринопатий, лучевая или химиотерапия.

Прогноз при МЭН зависит от индивидуальных особенностей пациента и типа МЭН. Чаще всего он неблагоприятный, особенно при развитии злокачественных опухолей. Ранняя диагностика, генетическое тестирование, своевременное лечение и контроль течения заболевания могут улучшить прогноз и качество жизни пациентов.

Синонимы русские

Семейный эндокринный аденоматоз, множественный эндокринный аденоматоз, полигландулярные аутоиммунные синдромы, МЭН I, МЭН IIA, МЭН IIB, МЭН III, МЭН IV, синдром Вермера, синдром Сиппла, синдром Горлина, синдром Горлина – Гольца, синдром базальноклеточного невуса, медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, гиперпаратиреоз, пролактинома, гастринома, инсулинома.

Синонимы английские

Multiple endocrine neoplasia (MEN), polyendocrine adenomatosis, multiple endocrine neoplasia type 1, MEN 1, Wermer's syndrome, multiple endocrine neoplasia type 2А, MEN 2a, Sipple's syndrome, multiple endocrine neoplasia type 2B, MEN 2b, mucosal neuroma syndrome, Wagenmann – Froboese's syndrome, multiple endocrine neoplasia type 4, MEN 4.

Общая информация о заболевании

Множественная эндокринная неоплазия (МЭН) – это группа редких наследственных заболеваний, при которых в нескольких (двух и более) эндокринных железах развиваются множественные доброкачественные или злокачественные опухоли или железы интенсивно растут без формирования опухолей (гиперпластические поражения эндокринных желез). МЭН в основном передается аутосомно-доминантным типом наследования – вызывается генными мутациями, поэтому с высокой долей вероятности (до 50 %) заболевание будет передано ребенку и отмечается у кровных родственников.

В зависимости от локализации преимущественно вовлеченного в патологический процесс органа выделяют несколько типов множественной эндокринной неоплазии (МЭН).

МЭН I типа (МЭН-1) – синдром Вермера. Распространенность МЭН-1 составляет примерно 1–9 случаев на 100 000 человек. Гендерной предрасположенности не существует. МЭН 1-го типа обусловлен инактивирующими мутациями гена MEN1, кодирующего ядерный белок менин; в этом гене идентифицировано > 500 мутаций. Риск передачи ребенку составляет 50 %, но при этом примерно в 10 % случаев мутация в гене возникает случайно – впервые в семье. Также бывают случаи, когда человек является только носителем измененного гена: мутация есть, но это не приводит к развитию опухолей или других клинических признаков заболевания. Еще одна вероятная причина развития МЭН типа I – повышение концентрации в плазме крови фактора роста фибробластов, стимулирующего пролиферацию клеток паращитовидных желез. При МЭН I в патологический процесс вовлекаются паращитовидные железы, гипофиз (аденогипофиз), поджелудочная железа, надпочечники (в редких случаях).

МЭН II типа. Причина развития синдрома – мутация в гене RET, который расположен на 10-й хромосоме. Этот ген отвечает за процессы деления и выживания клетки. МЭН-2 по аутосомно-доминантному типу наследования может быть передан детям с вероятностью 50 %, но в 35–50 % случаев этот синдром может возникать и в результате случайной мутации, без предшествующих случаев заболевания в семье.

МЭН IIA-типа (МЭН-2A) – синдром Сиппла. Он встречается с частотой 1 на 30 000 человек. В этом случае в патологический процесс могут быть вовлечены щитовидная железа, надпочечники или паращитовидная железа.

МЭН IIB-типа (МЭН 2B) – синдром Горлина. Составляет около 5 % от всех случаев МЭН 2-го типа. Частота встречаемости составляет 1 случай на 350 000 – 700 000 человек. Выявляется чаще всего в возрасте 4–37 лет. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой. В патологический процесс вовлечены щитовидная железа, паращитовидные железы, надпочечники и слизистые оболочки.

МЭН IV типа (МЭН 4)развивается из-за инактивирующей мутации гена CDKN1B, который кодирует белок ингибитора циклинзависимой киназы 1B, известный также как p27 или p27KIP1.МЭН 4-го типа похож на МЭН 1-го типа, но вызван аномалией в другом гене. Учитывая, что известно об очень небольшом количестве случаев МЭН-4 (и многие не диагностированы), точная заболеваемость и распространенность не определены.При МЭН 4-го типа в патологический процесс могут быть вовлечены паращитовидные железы (обычно поражается только одна железа), поджелудочная железа, гипофиз. Возможны также смешанные типы этих синдромов.

Симптомы

Клинические проявления зависят от вовлеченности конкретной железы.

МЭН I типа, или синдром Вермера

Этот синдром встречается во всех возрастных группах, но с наибольшей частотой выявляется у лиц 20–40-летнего возраста. У мужчин и женщин встречается с равной частотой.В патологический процесс могут быть вовлечены паращитовидные железы, гипофиз (аденогипофиз), поджелудочная железа, надпочечники (в редких случаях).

Паращитовидные железы

Чаще всего (в 90 % случаев) определяются доброкачественные опухоли (аденома) или гиперплазия паращитовидных желез, которые являются причиной первичного гиперпаратиреоза (повышенная выработка паратиреоидного гормона). Повышенное количество паратиреоидного гормона обычно вызывает повышение уровня кальция в крови. Чаще всего бывает бессимптомная гиперкальциемия, но примерно в 25 % случаев заболевание проявляется нефролитиазом (почечнокаменная болезнь) или нефрокальцинозом (отложение солей кальция в почках). Поражения почек и костей, характерные для гиперпаратиреоза, встречаются не всегда.

Поджелудочная железа

Вторая по распространенности (30–90 %) локализация МЭН-1 – островковые клетки поджелудочной железы. Проявляется как нейроэндокринные опухоли. Среди них:

Гастриномы вырабатывают гормон гастрин, который стимулирует желудок выделять кислоту, помогающую переваривать пищу. Избыток гастрина может вызвать язву желудка и серьезную диарею, что приводит к состоянию, называемому синдромом Золлингера – Эллисона.

У людей с МЭН-1  часто бывает много небольших гастрином – чаще всего в двенадцатиперстной кишке, но также и в поджелудочной железе. Со временем некоторые из этих опухолей могут стать раковыми.

Инсулиномы образуются только в поджелудочной железе, в клетках, которые вырабатывают гормон инсулин. Инсулин контролирует уровень глюкозы в крови, перемещая ее в клетки, где она может использоваться для получения энергии. Инсулиномы вырабатывают слишком много инсулина, что приводит к низкому уровню глюкозы в крови. Эти опухоли почти всегда нераковые и обычно могут быть удалены хирургическим путем.

Глюкагономы – редкие опухоли при МЭН-1 .Они заставляют клетки поджелудочной железы вырабатывать слишком много гормона глюкагона , который повышает уровень глюкозы в крови.

ВИПомы заставляют клетки поджелудочной железы вырабатывать гормон, называемый вазоактивным интестинальным пептидом (ВИП), который выделяет воду в кишечник.

Некоторые опухоли островковых клеток могут не секретировать гормоны.

Также некоторые опухоли островковых клеток злокачественные, они могут поражать (метастазировать) другие части тела. У пациентов с МЭН 1-го типа злокачественные опухоли островковых клеток растут медленнее, чем злокачественные опухоли островковых клеток у людей, не страдающих этим заболеванием.

Гипофиз. У 15–42 %пациентов с МЭН-1 обнаруживаются опухоли гипофиза.

Основная часть (от 25 до 90 %) из них приходится на пролактиномы, то есть опухоли, продуцирующие пролактин.Избыток пролактина вызывает нарушения менструального цикла, выделения из молочных желез (галакторею) у женщин, которые не кормят грудью, и снижение полового влечения и эректильную дисфункцию (импотенцию) у мужчин.

Опухоли, вырабатывающие гормон роста (ГР)

Избыток гормона роста становится причиной акромегалии (нейроэндокринное расстройство, проявляющееся патологическим диспропорциональным увеличением отдельных частей тела).

Около 25% гипофизарных опухолей секретируют либо только гормон роста, либо гормон роста вместе с пролактином.

Примерно 3 % опухолей секретируют адренокортикотропный гормон (АКТГ), вызывая синдром Кушинга – эндокринное заболевание, типичные симптомы и признаки которого включают в себя лунообразное лицо и висцеральный тип ожирения (по типу "яблоко"), тонкие конечности и легко образующиеся синяки.

Некоторые опухоли гипофиза вызывают головную боль, нарушение зрения и снижение функции гипофиза, оказывая давление на близлежащие участки головного мозга.

Надпочечники. У некоторых пациентов с МЭН 1-го типа также возникают опухоли (аденома) или избыточный рост (гиперплазия) и активность надпочечников. Гиперсекреции гормонов надпочечников (глюкокортикоидов) обычно не развивается – гиперплазию и аденому находят случайно или при детальном обследовании (КТ).

Другие опухоли.У незначительного количества пациентов развивается другая разновидность опухолей – карциноидные. У некоторых пациентов могут возникнуть незлокачественные образования под кожей.У пациентов с МЭН I также повышен риск развития опухолей кожи (липомы, ангиофибромы), надпочечников, молочной железы, центральной нервной системы.

МЭН 2A типа (МЭН 2A), или синдром Сиппла

У пациентов с МЭН типа 2А отмечаются опухоли или избыточный рост и активность двух-трех желез: щитовидной железы, надпочечников и паращитовидной железы. Также данная патология может сочетаться с амилоидозом кожи и болезнью Гиршпрунга (у 2–5 % людей).

Проявления МЭН IIА-типа могут быть следующие.

• Медуллярная карцинома щитовидной железы – злокачественная гормонально активная опухоль из парафолликулярных С-клеток, вырабатывающих кальцитонин. Основной симптом – узлы или уплотнения в щитовидной железе. Иногда увеличиваются шейные лимфоузлы. Другие возможные симптомы: проблемы с дыханием, боль и трудности при глотании, охриплость голоса. Однако часто рак щитовидной железы протекает бессимптомно и может быть обнаружен во время обычного обследования.
• Феохромоцитома – это нейроэндокринная опухоль мозгового слоя надпочечников, которая интенсивно продуцирует биологически активные вещества группы катехоламинов. Заболевание сопровождается артериальной гипертензией, общей слабостью, повышенной потливостью слюноотделением и увеличенным образованием мочи. При кризовом течении феохромоцитомы высока вероятность различных нарушений ритма, острой сердечной недостаточности, отека легких, геморрагического инсульта.
• Гиперплазия или аденома паращитовидных желез, вызывающих гиперпаратиреоз. У пациентов чаще всего бывает бессимптомная гиперкальциемия. Но также возможны серьезные повреждения почек (нефролитиаз, нефрокальциноз или почечная недостаточность).

• Узелковый амилоидоз кожи – патологическое состояние, при котором белок неправильно распределяется и откладывается в коже в виде амилоида. В итоге на эпидермисе появляются различные образования в форме бляшек или узелков. Проявляется красно-коричневыми, мучительно зудящими высыпаниями (пятна, узелки) между лопатками или на голенях;
• Болезнь Гиршпрунга – врожденный порок, при котором в сегменте толстой кишки отсутствует нервная сеть, контролирующая ритмические сокращения кишечника. Проявляется симптомами непроходимости кишечника.

МЭН 2B, или синдром Горлина

Включает в себя те же опухоли, что и МЭН 2А:

• медуллярную карциному щитовидной железы (однако первичная медуллярная карцинома щитовидной железы протекает более злокачественно – растет и распространяется быстрее, чем при МЭН 2A-типа).
• феохромоцитому;
• первичный гиперпаратиреоз (встречается менее чем в 5 % случаев).

•        Образование множественных невром слизистых оболочек и желудочно-кишечного тракта.Они выглядят как блестящие узелки вокруг губ, языка и на слизистой оболочке полости рта. Невромы могут возникать также на веках и блестящих поверхностях глаз, в том числе на конъюнктиве и роговице. Веки и губы иногда утолщаются, губы могут выворачиваться. Зачастую это бывает самым первым и ранним признаком заболевания.

• Нарушения моторики желудочно-кишечного тракта – запоры, поносы, мегаколон (значительное расширение и увеличение толстой кишки).
• марфаноподобная внешность (то есть как при синдроме Марфана: худощавость, длинные конечности и подвижные суставы, часто развиваются аномалии позвоночника (особенно искривление позвоночного столба), деформации костей черепа, стоп и бедренных костей).

МЭН 4-го типа

МЭН 4-го типа похож на МЭН 1-го типа, но вызван аномалией в другом гене и встречается гораздо реже – в мировой литературе описано менее 100 пациентов.Возраст начала МЭН 4-го типа неочевиден (ввиду небольшой распространенности синдрома). Он может быть раньше, чем при МЭН-1, но доказательства противоречивы, и для подтверждения требуются дополнительные исследования.У людей с МЭН 4-го типа опухоли развиваются в паращитовидных железах, поджелудочной железе, гипофизе.

Паращитовидная железа

Первичный гиперпаратиреоз был зарегистрирован в 80–90 % случаев при МЭН-4, преимущественно у женщин.

У людей с МЭН 4-го типа обычно поражается только одна паращитовидная железа (при МЭН 1-го типа поражается несколько паращитовидных желез). Гистология удаленных желез при МЭН4 соответствует аденоме паращитовидных желез.

Гипофиз

В гипофизе наиболее часто встречаются аденомы, продуцирующие адренокортикотропный гормон (33 %), несколько реже опухоли, секретирующие пролактин (24 %) или гормон роста (19 %).

Поджелудочная железа

Панкреатические нейроэндокринные опухоли характеризуются как гастриномы (33 %) или нефункционирующие опухоли (66 %). Нет данных о случаях инсулиномы, вазоактивной интестинальной пептидсекретирующей опухоли (випомы), глюкагономы или эктопической адренокортикотропной секретирующей нейроэндокринной опухоли при МЭН-4.

Другое

Также были сообщения об опухолях надпочечников, раке яичек, карциноме шейки матки, папиллярном раке щитовидной железы, раке толстой кишки, карциноиде и менингиоме, связанных с MЭН-4.Кроме того, у людей с МЭН 4-го типа симптомы со стороны кожи отличаются от симптомов у людей с МЭН 1-го типа.

Кто в группе риска

Люди с семейным анамнезом по МЭН, особенно если у родственников были диагностированы опухоли паращитовидных, поджелудочной железы, щитовидной железы, гипофиза или надпочечников.

Диагностика

Диагностика МЭН включает в себя консультацию генетика и генетические анализы (генетическое тестирование на мутации в генах MEN1, RET).

Важно знать, является ли пациент носителем, так как он может передать мутантный ген своим детям. Скрининг родственников пациента первой линии (родители, братья и сестры), иногда даже до рождения, имеет большое значение, поскольку половина детей пациентов с множественной эндокринной неоплазией наследуют заболевание. В редких случаях у человека с множественной эндокринной неоплазией могут быть нормальные результаты генетического анализа.

Лабораторная диагностика

Анализ крови на гормоны и биохимический анализ крови и мочи. Выявленные изменения в анализах определяются типом МЭН и органами, вовлеченными в патологический процесс.

•        Опухоли паращитовидной железы: паратгормон, кальций общий и ионизированный, фосфор в сыворотке крови и кальций и фосфор в моче, витамин D.
•        Опухоли щитовидной железы: тиреокальцитонин (сывороточный кальцитонин), тиреотропный гормон (ТТГ), тироксин (Т4), трийодтиронин (Т3), раково-эмбриональный антиген, стимуляционные пробы с пентогастрином или кальцием.
•        Опухоли надпочечников при феохромоцитоме: свободные метанефрины в плазме или катехоламины и метанефрин в моче, ванилилминдальная и гомованилиновая кислота, адреналин и норадреналин.
•        Опухоли гипофиза: пролактин, соматотропный гормон (СТГ), инсулиноподобный фактор роста (ИФР-1), адренокортикотропный гормон (АКТГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), тиреотропный гормон (ТТГ), тироксин свободный (Т4 св.), кортизол.
•        Опухоли поджелудочной железы: гастрин, глюкагон, панкреатический полипептид, вазоинтестинальный полипептид, хромогранин А, глюкоза, С-пептид, инсулин.

Для оценки степени вторичных поражений внутренних органов при множественных эндокринных неоплазиях проводится расширенный биохимический анализ крови (щелочная фосфатаза, электролиты, креатинин, мочевина, остаточный азот и др.).

Биопсия может быть использована для диагностики и уточнения диагноза при МЭН. Вероятные типы биопсии: игольная, хирургическая, с использованием эндоскопии. Необходимость и тип биопсии определяются индивидуально, в зависимости от конкретного случая на усмотрение лечащего врача.

Различные визуализирующие исследования вовлеченных органов (паращитовидная, щитовидная, поджелудочная железа, гипофиз, надпочечники), необходимые для того, чтобы помочь врачам определить локализацию опухолей. Могут быть использованы ультразвуковое исследование (УЗИ), в том числе эндоскопическая ультрасонография, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), рентгенография, сцинтиграфия и др.

Женщинам с МЭН-1 скрининг на рак молочной железы рекомендуется проходить с 40 лет.

Лечение

Методов полного излечения синдромов МЭН не существует. Врачи подходят к патологии каждой железы индивидуально.

Хирургическое лечение

Основной метод лечения – хирургическое удаление опухоли или частичное/полное удаление пораженных желез (паращитовидная, щитовидная, поджелудочная железа, гипофиз, надпочечники).Часто применяется профилактическая тиреоидэктомия (если генетический тест выявил МЭН типа 2A или 2B), обычно с удалением шейных лимфатических узлов и клетчатки.

Первичный амилоидоз кожи и болезнь Гиршпрунга, которые характерны для МЭН-2А при необходимости также лечатся оперативно.

В некоторых случаях (при небольшой опухоли островковых клеток поджелудочной железы) избирается наблюдательная тактика, когда опухоли не удаляют немедленно, а отслеживают динамику роста опухоли, и, если опухоль становится достаточно большой, только тогда ее удаляют.

Фармакологическое лечение эндокринопатийзаключается в коррекции гормонального дисбаланса, вызванного повышенной активностью желез:

• при гиперпаратиреозе (при рецидивирующей или персистирующей гиперкальциемии) октреотид, кальцимиметики и антирезорбтивная терапия;
• при пролактиноме – агонисты дофамина;
• при гастриноме – ингибиторы протонной помпы и блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов для симптоматического контроля симптоматической язвенной болезни;
• при гипогликемии из-за инсулиномы – иазоксид или аналог соматостатина (октреотид, ланреотид).

После удаления щитовидной железы пациенты вынуждены до конца жизни принимать заместительную терапию Тироксином – гормонами  щитовидной железы для компенсации послеоперационного гипотиреоза (недостаток гормонов щитовидной железы).

При двустороннем удалении надпочечников для профилактики хронической надпочечниковой недостаточности требуется постоянная заместительная глюко- и минералокортикоидная терапия.

Феохромоцитомы удаляют хирургическим путем после медикаментозной коррекции артериального давления с помощью комбинации альфа- блокаторов и бета-блокаторов

 

Лучевая и химиотерапия

В неоперабельных случаях или если операция была произведена не радикально или  если рак (например, медуллярный рак щитовидной железы) распространился за пределы органа, то могут быть показаны лучевая или химиотерапия.

Стрептозоцин или другие цитотоксические препараты для уменьшения опухолевой массы

 

Профилактика

Генетическое консультирование и тестирование для членов семьи первой и второй линии, ранняя диагностика и своевременное лечение опухолей.

 

Рекомендуемые анализы

[06-020] Кальций общий в сыворотке

[06-051] Кальций ионизированный

[06-046] Фосфор в сыворотке

[06-054] Кальций в суточной моче

[06-056] Фосфор в суточной моче

[06-004] Альбумин в сыворотке

[06-035] Белок общий в сыворотке

[08-033] Паратиреоидный гормон, интактный

[08-071] Гастрин

[06-015] Глюкоза в плазме

[08-026] Инсулин

[06-039] С-пептид в сыворотке

[08-141] Хромогранин А

[08-122] Пролактин

[08-085] Инсулиноподобный фактор роста

[08-118] Тиреотропный гормон (ТТГ)

[08-119] Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)

[08-111] Лютеинизирующий гормон (ЛГ)

[08-074] Катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин) и их метаболиты (ванилилминдальная кислота, гомованилиновая кислота, 5-гидроксииндолуксусная кислота) в моче

[08-012] Адренокортикотропный гормон (АКТГ)

[08-031] Кортизол в моче

[08-027] Кальцитонин в сыворотке

[08-042] Раковый эмбриональный антиген (РЭА)

[06-106] Витамин D, 25-гидрокси (кальциферол)

[42-091] Генодиагностика синдрома MEN 1, 2А, 2B и семейного рака щитовидной железы (MEN - 2 экзона и RET ген 6 экзонов)