Комплексное молекулярно-генетическое исследование при GIST-опухолях (c-KIT, PDGFRa) в Санкт-Петербурге

Наличие мутации в гене c-KIT и наличие мутации в гене PDGFRa – предикторы ответа на терапию иматинибом у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (при нерезектабельных опухолях, рецидиве или метастатическом заболевании). Наличие мутации в гене PDGFRa, кроме этого, – предиктор ответа на терапию иматинибом у пациентов с меланомами кожи, меланомами слизистых оболочек и акральными лентигинозными меланомами (III (нерезектабельной) и IV стадий).

Состав исследования

• 12-299 Выявление мутаций гена c-KIT в тканях опухолей
• 12-300 Выявление мутаций гена PDGFRa в тканях опухолей

Синонимы русские

c-KIT, мутация KIT, PDGFRa, мутация PDGFRa, гастроинтестинальные стромальные опухоли, меланома, ингибиторы KIT, иматиниб.

Синонимы английские

c-KIT, KIT mutation, PDGFRa, PDGFRa mutation, gastrointestinal stromal tumors, melanoma, KIT inhibitors, imatinib.

Метод исследования

Диагностическое секвенирование.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Образец ткани, образец ткани в парафиновом блоке.

Общая информация об исследовании

12-299 Выявление мутаций гена c-KIT в тканях опухолей

KIT – рецептор цитокинов, экспрессирующийся на поверхности гемопоэтических стволовых клеток, а также других типов клеток. Его измененные формы могут быть связаны с некоторыми типами злокачественных опухолей. KIT представляет собой тирозинкиназный рецептор III типа, который связывается с фактором стволовых клеток (SCF), также известным как "лиганд c-kit". При этом он образует димер, который активирует его внутреннюю тирозинкиназную активность, которая, в свою очередь, фосфорилирует и приводит к передаче сигнала по нижележащим путям. Передача сигналов через KIT играет роль в выживании, пролиферации и дифференцировке клеток.

Мутации KIT обнаруживаются примерно в 5-30 % меланом акральной и слизистой оболочки (преимущественно вульвовагинальной области, но также полости рта и носа и перианальной области) и в 2-3 % меланом, возникающих в результате хронического солнечного воздействия. Мутации обнаруживаются в основном в экзоне 11, но также могут быть детектированы в экзонах 9, 13 и 17. Общий ответ на иматиниб при KIT-положительной меланоме составляет от 16 до 23 %, что демонстрирует ценность тестирования KIT-мутаций у пациентов с меланомой. При этом мутации в 11-м и 13-м экзонах гена KIT демонстрируют наибольшую эффективность применения иматиниба. Мутации в 17-м экзоне демонстрируют минимальный ответ на данную терапию.

Аберрации в гене KIT встречаются при 85 % всех гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО). Около 70 % мутаций обнаруживается в 11-м экзоне, который кодирует внутриклеточный юкстамембранный домен рецептора. Мутации в 9-м экзоне, кодирующем внеклеточный лигандсвязывающий домен, встречаются в 12-15 % случаев. Мутации в 9-м и 11-м экзонах гена KIT ассоциированы с эффективностью применения таргетной терапии иматинибом. Первичные мутации в киназном домене (экзоны 13 и 17) встречаются редко. В то же время в иматинибрезистентных ГИСО они наблюдаются часто как вторичные мутации.

12-300 Выявление мутаций гена PDGFRa в тканях опухолей

Ряд гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО), в которых отсутствуют мутации в гене KIT, имеют активирующие мутации в гене рецептора А тромбоцитарного фактора роста (PDGFRA). В одном исследовании данные мутации обнаруживались у 14 из 40 образцов KIT-негативных ГИСО, а активация сигнальных путей и наблюдаемые цитогенетические изменения были неотличимы от таковых в случае наличия мутаций в гене KIT. В одном из опубликованных анализов в 1 105 образцах ГИСО, многие из которых были KIT-негативными, мутации PDGFRA обнаруживались в 7,2 % случаев. Отмечается, что мутации PDGFRA чаще встречаются в KIT-негативных опухолях.

Важно отметить, что ингибиторы тирозинкиназы иматиниб и сунитиниб демонстрируют выраженную противоопухолевую эффективность в опухолях, не имеющих мутаций гена KIT, однако характеризующихся изменениями PDGFRA-пути. Тем не менее не все активирующее мутации в гене PDGFRA имеют равное биологическое значение. Некоторые из них, преимущественно мутация D842V, ассоциированы с относительно нечувствительными к иматинибу опухолями, тогда как другие обуславливают чувствительность к этому препарату. Вследствие данной вариабельности оценка мутационного статуса необходима для решения вопроса о назначении препарата как для лечения заболевания на поздних стадиях, так и в целях адъювантной/неоадъювантной терапии.

Для чего используется исследование?

Для определения показаний к применению таргетной терапии иматинибом.

Когда назначается исследование?

Рекомендовано всем пациентам с гастроинтестинальными стромальными опухолями (при нерезектабельных опухолях, рецидиве или метастатическом заболевании) и пациентам с меланомами кожи, меланомами слизистых оболочек и акральными лентигинозными меланомами (III (нерезектабельной) и IV стадий) для определения возможности применения таргетной терапии иматинибом.

Что означают результаты?

12-299 Выявление мутаций гена c-KIT в тканях опухолей

Референсные значения: мутаций в 9-м, 11-м, 13-м, 17-м экзонах гена c-KIT не обнаружено.

Положительный результат: обнаружена патогенная мутация в 9/11-м экзоне гена с-KIT, ассоциированная с ответом на таргетную терапию иматинибом; обнаружена патогенная мутация в 17-м экзоне гена с-KIT, ассоциированная с минимальным ответом на таргетную терапию иматинибом.

12-300 Выявление мутаций гена PDGFRa в тканях опухолей

Референсные значения: мутаций в 14-м, 18-м экзонах гена PDGFRa не обнаружено.

Положительный результат: обнаружена патогенная мутация в 14/18-м экзоне гена PDGFRa (исключение D842V), ассоциированная с ответом на таргетную терапию иматинибом; обнаружена патогенная мутация D842Vв гене PDGFRa, ассоциированная с отсутствием ответа на таргетную терапию иматинибом.

Важные замечания

Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у врача-онколога.

Кто назначает исследование?

Врач-онколог.

Литература

• Архири П.П., Владимирова Л.Ю., Жабина А.С., Мещеряков А.А., Никулин М.П., Носов Д.А. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению гастроинтестинальных стромальных опухолей. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO#3s2, 2020 (т. 9). С. 477–485.
• Abbaspour Babaei M, Kamalidehghan B, Saleem M. Receptor tyrosinekinase (c-Kit) inhibitors: a potential therapeutic target in cancer cells. Drug Des Devel Ther. 2016; 10:2443‐2459. Published 2016 Aug 1. doi:10.2147/DDDT.S89114.
• Evans EK, Gardino AK, Kim JL, et al. A precision therapy against cancers driven by KIT/PDGFRA mutations. Sci Transl Med 2017;9:eaao1690. doi:10.1126/scitranslmed.aao1690.
• Mehren M Von, Randall RL, Benjamin RS, et al. Soft tissue sarcoma, version 2.2018: Clinical practice guidelines in oncology. JNCCN J Natl Compr Cancer Netw 2018. doi:10.6004/jnccn.2018.0025.
• Mei L, Smith SC, Faber AC, et al. Gastrointestinal Stromal Tumors: The GIST of Precision Medicine. Trends Cancer 2018; 4(1):74-91.
• ESMO/European Sarcoma Network Working Group. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014; 25 Suppl 3:iii21–6.
• Stankov K, Popovic S, Mikov M. C-KIT Signaling in Cancer Treatment, Current Pharmaceutical Design (2014) 20: 2849. https://doi.org/10.2174/13816128113199990593.
• Xu, Z., Huo, X., Tang, C. et al. Frequent KIT Mutations in Human Gastrointestinal Stromal Tumors. Sci Rep 4, 5907 (2015).