Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 3 типа (в гене ATXN3)

Увеличение числа CAG-триплетных повторов (экспансия) в кодирующей части гена ATXN3 является причиной развития спиноцеребеллярной атаксии 3 типа, частого аутосомно-доминантного неврологического заболевания.

Синонимы русские

Спиноцеребеллярная атаксия 3 типа, экспансия триплетных повторов, ген ATXN3, генетическое обследование.

Синонимы английские

Spinocerebellar ataxia 3 (SCA3), gene ATXN3, expansion of CAG (cytosine-adenine-guanine) triplet repeats.

Название гена

Ген ATXN3.

Локализация гена на хромосоме

Локус 14q32.12.

Метод исследования

Фрагментный анализ гена ATXN3.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Спиноцеребеллярная атаксия 3 типа (СЦА 3) представляет собой аутосомно-доминантное нейродегенеративное прогрессирующее генетическое заболевание. В основе патогенеза лежит экспансия CAG-тринуклеотидных повторов нестабильного участка гена ATXN3.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска развития заболевания у потомков. Для СЦА3 характерен феномен анцитипации – увеличение уровня экспансии тринуклеотидных повторов от поколения к поколению. Количество повторов обратно пропорционально коррелирует со временем манифестации заболевания и прямо пропорционально с тяжестью его течения. Феномен анцитипации проявляется сильнее при наследовании мутации в гене ATXN3 от отца.

В норме белок ATXN3 представляет собой убиквинтин-специфическую протеазу, имеющую высокий уровень экспрессии в клетках головного мозга. Белок ATXN3 играет важную роль в распаде и удалении образующихся в клетках белковых агрегатов. Увеличение полиглютаминового участка белка в связи с экспансией CAG-повторов вызывает конформационную нестабильность ATXN3, снижение его функциональной способности, что приводит к образованию внутриядерных агрегатов в нейронах головного мозга. Манифестация заболевания варьируется от пациента к пациенту, но в среднем первые симптомы появляются на второй или четвертой декаде жизни.

Клинические проявления

В зависимости от проявлений выделяют несколько форм СЦА 3:

• Тип № 1 (13% пациентов) – заболевание проявляется в раннем возрасте, характеризуется выраженной спастичностью, ригидностью, брадикинезией. Атаксия нехарактерна. Данный тип связан с очень высоким уровнем экспансии CAG-повторов.
• Тип № 2 (57% пациентов) – заболевание характеризуется прогрессирующей атаксией и поражением верхних двигательных нейронов. Спастическая параплегия может быть одним из ведущих проявлений. Количество CAG-повторов может варьироваться.
• Тип № 3 (30% пациентов) – заболевание манифестирует в более позднем возрасте, характеризуется атаксией и периферической нейропатией. Данный тип ассоциирован с небольшим уровнем экспансии CAG-повторов.

Кроме этого, некоторые авторы описывают два дополнительных типа СЦА3:

• Тип № 4 – проявляется L-dopa-зависимым паркинсонизмом.
• Тип № 5 – симптоматика сходна с наследственной спастической параплегией.

Клинические проявления СЦА3 высоко гетерогенны. Основными проявлениями являются мозжечковая атаксия, наличие пирамидальных знаков, периферическая амиотрофия, периоральная фасцикуляция и экстрапирамидный дистонически-ригидный синдром. Первыми симптомами могут быть нарушение ходьбы, речи, неуклюжесть, диплопия, снижение зрения, недержание мочи и нарушение терморегуляции, снижение скорости саккад, хронические боли в пояснице, трудности в запоминании и обучении. С прогрессией заболевания наблюдается усугубление проявлений мозжечковой атаксии с гиперрефлексией или арефлексией, развитие офтальмопареза, атрофии мышц лица, языка, периферической полинейропатии, дисфагии, нарушение отхаркивания мокроты, работы вестибулярного аппарата. При визуализации мозга с помощью МРТ обнаруживается атрофия моста и мозжечка с увеличением объема четвертого желудочка головного мозга.

Для чего используется исследование?

В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на спиноцеребеллярную атаксию 3 типа проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.

Когда назначается исследование?

• При подозрении на спиноцеребеллярную атаксию;
• для дифференциального диагноза причин паркинсонизма;
• для дифференциальной диагностики гиперкинезов и атаксии;
• для дифференциальной диагностики атаксии;
• при когнитивных и нейропсихических нарушениях;
• при выявлении характерных изменений при проведении МРТ-исследования головного мозга;
• при раннем выявлении заболевания у родственников;
• при планировании семьи.

Что означают результаты?

Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на подсчете числа тройных CAG-повторов с помощью метода фрагментного анализа в гене ATXN3. Диагностическая значимость обнаруженного числа CAG-повторов в гене ATXN3 представлена в таблице:

Количество CAG-повторов	Диагностическая значимость
12-44	Нормальная аллель. Диагноз "спиноцеребеллярная атаксия 3 типа" исключен. Риск развития заболевания у последующих поколений крайне низок
45-59	Умеренное увеличение. Отсутствие спиноцеребеллярной атаксии 3 типа, но есть небольшой риск развития заболевания в будущем. Имеется небольшой риск развития заболевания у детей
> 60	Выраженная экспансия. Диагноз "спиноцеребеллярная атаксия 3 типа" подтвержден. Риск развития заболевания у потомков составляет 50%

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависят от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников, риска прогрессирования заболевания и назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.

Важные замечания

• Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Невролог, психиатр, врач-генетик.

Также рекомендуется

[06-080] Церулоплазмин

[06-083] Медь в крови

[06-136] Медь в моче

[42-048] Обследования на частые генетические причины мозжечковой атаксии (СЦА 1,2,3,6,7, АФ)

[42-043] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 1 типа (в гене ATXN1)

[42-044] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 2 типа (в гене ATXN2)

[42-046] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 6 типа (в гене CACNA1A)

[42-047] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 7 типа (в гене ATXN7)

[13-060] Диагностика системной красной волчанки

[13-058] Диагностика рассеянного склероза (изоэлектрофокусирование олигоклонального IgG в ликворе и сыворотке)

[13-076] Диагностика паранеопластических энцефалитов (антитела к антигенам белого и серого вещества мозга (Yo-1, Hu, Ri) и мембранному антигену (Ma)

Литература

• Paulson HL. The Spinocerebellar Ataxias. Journal of neuro-ophthalmology: the official journal of the North American Neuro-Ophthalmology Society. 2009;29(3):227-237.
• Paulson H. Spinocerebellar Ataxia Type 3. 1998 Oct 10 [Updated 2015 Sep 24]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.