Обнаружение экспансии GAA-повторов в гене FXN при атаксии Фридрейха (АФ)

Увеличение числа GAA-триплетных повторов (экспансия) в 1 интроне гена FXN является причиной развития атаксии Фридрейха, частого аутосомно-рецессивного неврологического заболевания.

Синонимы русские

Атаксия Фридрейха, экспансия триплетных повторов, ген FXN, генетическое обследование.

Синонимы английские

Friedreich ataxia, gene FXN, expansion of GAA (guanine-adenine-adenine) triplet repeats.

Название гена

Ген FXN.

Локализация гена на хромосоме

Локус 9q21.11.

Метод исследования

Фрагментный анализ гена FXN.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Атаксия Фридрейха (АФ) – наследственное нейродегенеративное заболевание, вызванное экспансией GAA-триплетных повторов в 1 интроне гена FXN, располагающегося на длинном плече 9 хромосомы и кодирующего белок фратаксин. Данная мутация обнаруживается у 95% пациентов с АФ. У оставшихся 5% пациентов экспансия обнаруживается только на одной из аллелей, а на второй – точечная мутация в гене FXN. 

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть имеется 25% риска его развития у потомков. Для АФ характерен феномен антиципации. Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания. При передачи мутантной аллели от матери у потомков наблюдается утяжеление симптоматики.

Фратаксин представляет собой железосвязывающий белок, участвующий в биогенезе железосерных групп, обмене железа в митохондриях и защите нейронов от окислительного повреждения. Экспансия GAA-триплетных повторов в гене FXN приводит к снижению синтеза белка ФРН, что в свою очередь приводит к накоплению железа в митохондриях, митохондриальной дисфункции, апоптозу, нарушению синтеза АТФ, нарушению образования железо-сернистых комплексов и нарушению антиоксидантного механизма.

Встречаемость заболевания составляет 1:50000 населения. Частота носительства мутации в европейской популяции достигает 1:90. 

Клинические проявления: у 25% пациентов с АФ наблюдается так называемый атипичный фенотип заболевания – АФ позднего начала и АФ очень позднего начала, АФ с сохраненными сухожильными рефлексами, АФ у акадианов, спастический парапарез без атаксии.

• Неврологические: нарушенная координация движения, нарушение равновесия; дизартрия, дисфагия, нистагм, саккады; нарушение вибрационной и проприоцептивной чувствительности при сохранности поверхностной чувствительности; патологические рефлексы: симптом Бабинского; недержание или задержка мочи.
• Офтальмологические и ЛОР: нарушение зрения и слуха.
• Костно-мышечные деформации: молоткообразное искривление пальца ноги, сколиоз, "полая стопа", снижение мышечного  тонуса, парезы и атрофия мышц.
• Сердечно-сосудистые: кардиомиопатия, фибрилляция предсердий.
• Эндокринологические: сахарный диабет, инфантилизм, дисфункция яичников, ожирение.
• Инструментальное обследование: МРТ головного мозга – атрофия спинного мозга, умерено выраженная атрофия моста, мозжечка и продолговатого мозга.

Для чего используется исследование?

В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на атаксию Фридрейха проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.

Когда назначается исследование?

• При подозрении на атаксию Фридрейха;
• для дифференциальной диагностики гиперкинезов и атаксии;
• для дифференциальной диагностики атаксии;
• для дифференциальной диагностики кардиомиопатий;
• при когнитивных и нейропсихических нарушениях;
• при выявлении характерных изменений при проведении МРТ-исследования головного мозга;
• при раннем выявлении заболевания у родственников;
• при планировании семьи.

Что означают результаты?

Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на подсчете числа тройных GAA-повторов с помощью метода фрагментного анализа в гене FXN. Диагностическая значимость обнаруженного числа GAA-повторов в гене FXN представлена в таблице:

Количество GAA-повторов	Прогноз
5-33 – нормальные аллели	Норма
34-65 – умеренное увеличение	Вероятность развития АФ < 1%
44-66 – умеренная экспансия	АФ может развиться
66-1700 – выраженная экспансия	Диагноз "АФ" подтвержден

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников, риска прогрессирования заболевания и назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.

Важные замечания

Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Невролог, психиатр, врач-генетик.

Также рекомендуется

[06-080] Церулоплазмин

[06-083] Медь в крови

[06-136] Медь в моче

[42-048] Обследования на частые генетические причины мозжечковой атаксии (СЦА 1,2,3,6,7, АФ)

[42-043] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 1 типа (в гене ATXN1)

[42-044] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 2 типа (в гене ATXN2)

[42-045] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 3 типа (в гене ATXN3)

[42-046] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 6 типа (в гене CACNA1A)

[42-047] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 7 типа (в гене ATXN7)

[18-138] Детекция дупликации/делеции гена РМР22 при болезни Шарко-Мари-Тута 1А и наследственной нейропатии с подверженностью параличу от сдавления

Литература

• Delatycki MB, Williamson R, Forrest SM Friedreich ataxia: an overview Journal of Medical Genetics 2000;37:1–8.
• Koeppen AH. Friedreich's ataxia: pathology, pathogenesis, and molecular genetics. J Neurol Sci 2011; 303:1.
• Delatycki MB, Corben LA. Clinical features of Friedreich ataxia. J Child Neurol 2012; 27:1133.