Генетическое обследование на миотоническую дистрофию 1 типа в гене DMPK

Увеличение числа CTG-триплетных повторов (экспансия) в 3'-нетранслируемом участке гена DMPK является причиной развития миотонической дистрофии 1 типа, частого аутосомно-доминантного неврологического заболевания.

Синонимы русские

Миотоническая дистрофия 1 типа (МД1), ген DMPK, экспансия триплетных повторов, генетическое обследование.

Синонимы английские

Myotonic dystrophy type 1 (DM1), gene DMPK, expansion of CTG (cytosine-thymine-guanine) triplet repeats.

Название гена

Ген DMPK.

Локализация гена на хромосоме

Локус 19q13.32.

Метод исследования

Фрагментный анализ гена DMPK.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Миотоническая дистрофия 1 типа (МД1) – наследственная миотоническая миопатия, ассоциированная со множественными системными нарушениями и вызванная экспансией CTG-повторов в 3'-нетранслируемом участке DMPK гена, расположенного на коротком плече 19-й хромосомы, который кодирует миотонин-протеинкиназу (МПК).

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска его развития у потомков. Для МД1 характерен феномен антиципации. Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания. При передачи мутантной аллели от матери у потомков наблюдается утяжеление симптоматики.

В норме МПК локализуется в специализированных структурах миоцитов скелетных и сердечных мышц, обеспечивающих внутриклеточную передачу импульса. В основе патогенеза МД1 лежит нарушение регуляции сплайсинга ряда белков из-за аберрации функции CUG-BP и MBNL1, вызванной патологической экспансией CTG-повторов: эффект РНК-токсичности. Белки CUG-BP и MBNL1 обладают высокой аффинностью к экспансионному участку CTG-повторов и накапливаются в так называемых РНК-очагах. В результате этого нарушается транскрипция РНК следующих белков: каналы ионов хлора, рецептор инсулина, тау-белок, ассоциированный с микротрубочками, тропонин Т.

Встречаемость заболевания среди населения с европейскими корнями составляет 1:7000.

Клинические проявления и признаки:

• Мышечные нарушения – дистальная мышечная слабость, миотония (феномен "разогрева").
• Офтальмологические нарушения – задняя субкапсулярная катаракта.
• Кардиальные нарушения – нарушение сердечной проводимости и ритма, внезапная сердечная смерть.
• Дерматологические нарушения – алопеция, пиломатриксомы и эпителиомы.
• Когнитивные и психические нарушения – небольшое снижение интеллектуальных способностей, депрессия.
• Нарушения желудочно-кишечного тракта – желчнокаменная болезнь, дисфагия, запоры, диареи, псевдообструкция.
• Эндокринологические нарушения – инсулинорезистентность, атрофия яичков, гипотиреоидизм, бесплодие, вторичный паратиреоидизм.
• Легочные нарушения - аспирационная пневмония, торако-диафрагмальная легочная недостаточность.
• Гиперсомния и ночное апноэ.
• Инструментальное обследование - МРТ головного мозга: наличие субкортикальных и перивентрикулярных гиперинтенсивных очагов в головном мозге при проведении МРТ в режиме Т1,Т2 и FLAIR.
• У пациентов с конгенитальной формой МД1 и количеством повторов более 1000 клиническая симптоматика может появляться при рождении или в раннем возрасте. Кроме симптомов, характерных для классической формы МД1, конгенитальная форма МД1 характеризуется также инфантильной гипотонией, дыхательной недостаточностью, серьезным снижением интеллектуальных способностей.

Для чего используется исследование?

В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на миотоническую дистрофию 1 типа проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.

Когда назначается исследование?

• При подозрении на миотоническую дистрофию 1-го типа;
• при дифференциальной диагностике миотонии и мышечной слабости;
• при дифференциальной диагностике миодистрофии;
• при дифференциальной диагностике системных проявлений, ассоциированных с неврологическими симптомами;
• при выявлении характерных изменений при проведении МРТ-исследования головного мозга;
• при раннем выявлении заболевания у родственников;
• при планировании семьи.

Что означают результаты?

Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на подсчете числа тройных CTG-повторов с помощью метода фрагментного анализа в гене DMPK. Диагностическая значимость обнаруженного числа CTG-повторов в гене DMPK представлена в таблице:

Количество CTG-повторов	Диагностическая значимость
Менее 36 – нормальные аллели	МД1 исключен
36-49 –  умеренное увеличение	МД1 исключен. Есть риск развития у потомства
50-149 – умеренная экспансия	МД1 подтвержден. Асимптоматичное течение, легкая и классическая формы. Есть повышенный риск развития у потомства
≥ 150 – выраженная экспансия	МД1 подтвержден. Классическая, ювенильная и конгенитальная формы. Есть повышенный риск развития у потомства

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников риска прогрессирования заболевания и назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.

Важные замечания

• Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Невролог, психиатр, врач-генетик.

Также рекомендуется

[06-015] Глюкоза в плазме

[06-064] Калий в сыворотке

[08-033] Паратиреоидный гормон, интактный

[42-052] Генетическое обследование на миотоническую дистрофию 2 типа в гене CNBP

[42-072] Генодиагностика при мышечной дистрофии Дюшенна – Беккера

Литература

• Dušanka Savić Pavićević, Jelena Miladinović, Miloš Brkušanin, et al., “Molecular Genetics and Genetic Testing in Myotonic Dystrophy Type 1,” BioMed Research International, vol. 2013, Article ID 391821, 13 pages, 2013.
• Bird TD. Myotonic Dystrophy Type 1. 1999 Sep 17 [Updated 2018 Jul 12]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.
• Turner C, Hilton-Jones D The myotonic dystrophies: diagnosis and management Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2010;81:358-367.