Генетическое обследование на гентингтоноподобное заболевание 2 типа в гене JPH3

Увеличение числа CTG-триплетных повторов (экспансия) во 2А экзоне гена JPH3 является причиной развития гентингтоноподобного заболевания 2 типа, аутосомно-доминантного неврологического заболевания.

Синонимы русские

Гентингтоноподобное заболевание 2 типа (ГПЗ 2), ген JPH3, экспансия триплетных повторов, генетическое обследование.

Синонимы английские

Huntington disease-like 2 (HDL2), junctophilin 3 (JPH3) gene, expansion of CTG (cytosine-thymine-guanine) triplet repeats.

Название гена

Ген JPH3.

Локализация гена на хромосоме

Локус 16q24.2.

Метод исследования

Фрагментный анализ гена JPH3.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Гентингтоноподобное заболевание 2 типа (ГПЗ 2) – наследственное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, вызванное экспансией CТG- повторов, во 2А экзоне гена JPH3, располагающегося на длинном плече 16 хромосомы и кодирующего белок юнктофилин-3 (ЮФ-3).

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска развития заболевания у потомков. Для ГПЗ 2 характерен феномен антиципации. Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.

Белок ЮФ-3 в норме участвует в создании белковых комплексов, отвечающих за связь кальциевых каналов цитоплазматической мембраны и эндоплазматического ретикулума. Экзон 2А, содержащий участок повторов, не входит в открытую рамку считывания белка ЮФ-3. Увеличение количества CТG-повторов приводит к снижению экспрессии ЮФ-3, что происходит из-за секвестрации или потери экспрессионной активности транскрипта ЮФ-3. Транскрипты РНК гена JPH3 с наличием экспансии обладают нейротоксическим эффектом.

Заболевание чаще всего встречается в африканской популяции.

Клинические проявления и признаки:

ГПЗ 2 является фенокопией болезни Гентингтона.

• Моторные нарушения – гиперкинезы: хорея, дистония, атетоз, тремор, миоклония; окуломоторные нарушения; брадикинезия и ригидность; дисфагия; нарушение равновесия, координации и походки.
• Когнитивные нарушения – снижение исполнительных повседневных функций; деменция.
• Нейропсихические нарушения – депрессия; раздражительность, агрессивность; психозы (бред, галлюцинации, паранойя, сверхценные идеи); апатия; персеверация и обсессивно-компульсивное расстройство.
• У некоторых пациентов с ГПЗ 2 наблюдается повышенное количество акантоцитов в общем анализе крови.
• Инструментальное обследование – МРТ головного мозга: атрофия головки хвостатого ядра, проявляющаяся увеличением фронтальных рогов латеральных желудочков головного мозга. Отношение ширины передних рогов к расстоянию между хвостатыми ядрами (по их краям), измеряемое в поперечной плоскости, уменьшается с 2,2-2,6 до значений, близких к 1,0. Отношение расстояния между головками хвостатых ядер к расстоянию между внутренними костыми пластинками черепа на том же уровне увеличивается при норме от 0,09 до 0,12. Уменьшение объема коры головного мозга.
• МР спектроскопия – увеличение лактата в области затылочной коры; уменьшение индекса NAA/creatine.
• ПЭТ/КТ: гипометаболизм базальных ганглиев и фронтальной коры.

Для чего используется исследование?

В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на гентингтоноподобное заболевание 2 типа проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.

Когда назначается исследование?

• При подозрении на гентингтоноподобное заболевание 2 типа;
• при дифференциальной диагностике гиперкинезов;
• при дифференциальной диагностике хореи и дистонии;
• при когнитивных и нейропсихических нарушениях;
• при выявлении характерных изменений при проведении МРТ-исследования головного мозга;
• при раннем выявлении заболевания у родственников;
• при планировании семьи.

Что означают результаты?

Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на подсчете числа тройных CTG-повторов с помощью метода фрагментного анализа в гене JPH3. Диагностическая значимость обнаруженного числа CTG-повторов в гене JPH3 представлена в таблице:

Количество CTG-повторов	Диагностическая значимость
6-28 CTG-повторов – норма	Норма
29-39 CTG – повторов - клиническая значимость неизвестна	В ряде исследований данное количество CТG-повторов расценивается как норма, но склонное к увеличению в последующих поколениях. Были описаны случаи с атипичной симптоматикой и очень поздним началом ГПЗ 2
≥ 40 CTG – повторов – выраженная тринуклеотидная экспансия	Диагноз "ГПЗ 2" подтвержден

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников, риска прогрессирования заболевания и назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.

Важные замечания

• Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Невролог, психиатр, врач-генетик.

Также рекомендуется

[42-053] Генетическое обследование на болезнь Гентингтона в гене HTT

[42-055] Генетическое обследование на гентингтоноподобное заболевание 4 типа в гене TBP

[42-056] Генетическое обследование на дентаторубро-паллидолюисову атрофию в гене ATN1

[42-057] Комплексное обследование на гентингтоноподобные заболевания (ГПЗ2, ГПЗ4, ДРПЛА)

[06-080] Церулоплазмин

[06-083] Медь в крови

[06-136] Медь в моче

[42-048] Обследования на частые генетические причины мозжечковой атаксии (СЦА 1,2,3,6,7, АФ)

[42-043] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 1 типа (в гене ATXN1)

[42-044] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 2 типа (в гене ATXN2)

[42-045] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 3 типа (в гене ATXN3)

[42-046] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 6 типа (в гене CACNA1A)

[42-047] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 7 типа (в гене ATXN7)

[13-060] Диагностика системной красной волчанки

Литература

• Robert B. Daroff, Bradley's Neurology in Clinical Practice, 2-Volume Set, 7th Edition, Elsevier, 2016.
• Schneider SA, Walker RH, Bhatia KP. The Huntington’s disease-like syndromes: what to consider in patients with a negative Huntington’s disease gene test. Nat Clin Pract Neurol 2007;3:517.