Генетическое обследование на дентаторубро-паллидолюисову атрофию в гене ATN1

Генетическое обследование на синдром ДРПЛА (дентаторубро-паллидолюисова атрофия).

Увеличение числа CAG-триплетных повторов (экспансия) в гене ATN1 является причиной развития дентаторубро-паллидолюисовой атрофии, аутосомно-доминантного неврологического заболевания.

Синонимы русские

Дентаторубро-паллидолюисова атрофия (ДРПЛА), ген ATN1, экспансия триплетных повторов, генетическое обследование.

Синонимы английские

Dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA), gene atrophin 1 (ATN1), expansion of CAG (cytosine-adenine-guanine) triplet repeats.

Название гена

Ген ATN1.

Локализация гена на хромосоме

Локус 12p13.31.

Метод исследования

Фрагментный анализ гена ATN1.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Дентаторубро-паллидолюисова атрофия (ДРПЛА) – наследственное нейродегенеративное прогрессирующее заболевание, вызванное экспансией CAG-повторов в гене ATN1, располагающегося на длинном плече 12 хромосомы и кодирующего белок атрофин-1 (АТФ1).

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска его развития у потомков. Для ДРПЛА характерен феномен антиципации. Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.

Точная функция белка АТФ1 неизвестна. Предполагается, что он является транскрипционным корепрессором. Увеличение количества CAG-повторов в гене ATN1 приводит к образованию аномального токсического белка АТФ1 с удлиненным полиглутаминовым участком. Изменение первичной структуры АТФ1 приводит к дестабилизации молекулы, повышению склонности к агрегации и образованию внутриядерных отложений. Данные отложения не только вызывают апоптоз нейронов, но также нарушают функцию транскрипционных активаторов (TAFII130, CBP), являющихся жизненно важными элементами пластичности нейронов.

Встречаемость заболевания среди населения с европейскими корнями составляет 0,48:100000.

Клинические проявления и признаки:

В детском возрасте:

- мозжечковая атаксия;

- миоклонус и эпилептические припадки (тонические, атонические, клонические или тонико-клонические приступы);

- когнитивные нарушения - снижение исполнительных повседневных функций; деменция;

- нейропсихические нарушения.

У взрослых:

- мозжечковая атаксия;

- хореоатетоз;

- когнитивные нарушения - снижение исполнительных повседневных функций; деменция;

- нейропсихические нарушения;

- Инструментальное обследование - МРТ головного мозга: атрофические изменения в мозжечке и стволе головного мозга (особенно в покрышке моста). У пациентов с длительным течением ДРПЛА с началом во взрослом возрасте на МРТ на Т2-взвешенных изображениях выявляются очаги диффузного повышения МР-сигнала в глубоком белом веществе.

Для чего используется исследование?

В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на дентаторубро-паллидолюисовую атрофию проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.

Когда назначается исследование?

• При подозрении на дентаторубро-паллидолюисовую атрофию;
• при дифференциальной диагностике атаксии;
• при дифференциальной диагностике миоклонуса у детей и хореоатетоза у взрослых;
• при когнитивных и нейропсихических нарушениях;
• при выявлении характерных изменений при проведении МРТ-исследования головного мозга;
• при раннем выявлении заболевания у родственников;
• при планировании семьи.

Что означают результаты?

Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на подсчете числа тройных CAG-повторов с помощью метода фрагментного анализа в гене ATN1. Диагностическая значимость обнаруженного числа CAG-повторов в гене ATN1 представлена в таблице:

Количество CAG-повторов	Диагностическая значимость
6-35 CAG-повторов – норма	Норма
36-47 CAG-повторов - норма, риск развития у потомков	Норма. Существует риск появления заболевания у последующих поколений
≥ 48 CAG-повторов – выраженная экспансия	Диагноз "ДРПЛА" подтвержден

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов.

Важные замечания

• Для получения заключения по результату исследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Невролог, психиатр, врач-генетик.

Также рекомендуется

[42-053] Генетическое обследование на болезнь Гентингтона в гене HTT

[42-054] Генетическое обследование на гентингтоноподобное заболевание 2 типа в гене JPH3

[42-055] Генетическое обследование на гентингтоноподобное заболевание 4 типа в гене TBP

[42-057] Комплексное обследование на гентингтоноподобные заболевания (ГПЗ2, ГПЗ4, ДРПЛА)

[06-080] Церулоплазмин

[06-083] Медь в крови

[06-136] Медь в моче

[42-048] Обследования на частые генетические причины мозжечковой атаксии (СЦА 1,2,3,6,7, АФ)

[42-043] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 1 типа (в гене ATXN1)

[42-044] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 2 типа (в гене ATXN2)

[42-045] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 3 типа (в гене ATXN3)

[42-046] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 6 типа (в гене CACNA1A)

[42-047] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 7 типа (в гене ATXN7)

Литература

• Robert B. Daroff, Bradley's Neurology in Clinical Practice, 2-Volume Set, 7th Edition, Elsevier, 2016.
• Schneider SA, Walker RH, Bhatia KP. The Huntington’s disease-like syndromes: what to consider in patients with a negative Huntington’s disease gene test. Nat Clin Pract Neurol 2007;3:517.