Комплексное обследование на гентингтоноподобные заболевания (ГПЗ2, ГПЗ4, ДРПЛА)

Увеличение числа триплетных повторов (экспансия) в нестабильных участках генома является причиной развития гентингтоноподобных заболеваний: гентингтоноподобное заболевание (ГПЗ) 2 типа (выявление экспансии в гене JPH3), ГПЗ 4 типа (выявление экспансии в гене TBP), дентаторубро-паллидолюисова атрофия (выявление экспансии в гене АТN1).

Синонимы русские

Гентингтоноподобное заболевание 2 типа (ГПЗ 2), ген JPH3, гентингтоноподобное заболевание 4 типа (ГПЗ 4), ген TBP, дентаторубро-паллидолюисова атрофия (ДРПЛА), ген ATN1, экспансия триплетных повторов, генетическое обследование.

Синонимы английские

Huntington disease-like 2 (HDL2), junctophilin 3 (JPH3) gene; huntington disease-like 4, TATA box-binding protein (TBP) gene; dentatorubral – pallidoluysian atrophy (DRPLA), gene atrophin 1 (ATN1), expansion of triplet repeats.

Название гена

Гены JPH3, TBP, ATN1.

Локализация гена на хромосоме

Ген JPH3 расположен в локусе 16q24.2 (ГПЗ2), ген TBP- в локусе 6q27 (ГПЗ4), ген ATN1–в локусе 12p13.31 (ДРПЛА).

Метод исследования

Фрагментный анализ генов JPH3, TBP, ATN1.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Экспансия нуклеотидных повторов в нестабильных участках генома может приводить к развитию болезней экспансии нуклеотидных повторов (БЭНП). Примером БЭНП являются гентингтоноподобные заболевания. Экспансией называется патологическое увеличение количества нуклеотидных последовательностей в нестабильных участках генома, приводящих к нарушению функции кодируемого белка и других протеинов.

Для БЭНП характерен ряд специфических клинических признаков. Для многих из них существует прямая корреляция между количеством повторов в участке экспансии и тяжестью течения болезни, а также обратная корреляция со временем начала первых симптомов. Это связывают с более глубоким нарушением функции белка и с его повышенной нейротоксичностью при увеличении количества нуклеотидных повторов. В связи с этим для каждой формы БЭНП существуют референтные значения количества повторов. При нормальном количестве повторов диагноз исключен; риск развития болезни у пациента отсутствует, а риск развития болезни у последующего поколения крайне низок. При умеренном увеличении количества повторов диагноз исключен; риск развития болезни у пациента отсутствует, но имеется риск развития болезни у последующего поколения. При умеренной экспансии диагноз болезни подтвержден, но наблюдается легкая форма болезни с поздней манифестацией или классическая форма; имеется высокий риск развития заболевания в будущем у бессимптомных носителей, а также высокий риск развития болезни у последующего поколения. При выраженной экспансии диагноз болезни подтвержден; болезнь обязательно разовьется у бессимптомных носителей, а также имеется высокий риск развития болезни у последующего поколения.

Кроме этого для БЭНП характерен феномен антиципации, что связано с динамическим увеличением количества повторов в последующих поколениях при наличии у предка экспансии или умеренного увеличения количества повторов. Антиципацией называют утяжеление клинических проявлений заболевания в последующих поколениях (более ранняя манифестация, быстрое прогрессирование, появление более тяжелых симптомов).

Гентингтоноподобные заболевания наследуются по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска их развития у потомков.

Гентингтоноподобное заболевание 2 типа (ГПЗ 2) – наследственное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, вызванное экспансией CТG- повторов, во 2А-экзоне гена JPH3, располагающегося на длинном плече 16 хромосомы и кодирующего белок юнктофилин-3 (ЮФ-3).

Клинические проявления и признаки:

ГПЗ 2 является фенокопией болезни Гентингтона.

• Моторные нарушения – гиперкинезы: хорея, дистония, атетоз, тремор, миоклония; окуломоторные нарушения; брадикинезия и ригидность; дисфагия; нарушение равновесия, координации и походки.
• Когнитивные нарушения - снижение исполнительных повседневных функций; деменция.
• Нейропсихические нарушения – депрессия; раздражительность, агрессивность; психозы (бред, галлюцинации, паранойя, сверхценные идеи); апатия; персеверация и обсессивно-компульсивное расстройство.
• У некоторых пациентов с ГПЗ 2 наблюдается повышенное количество акантоцитов в общем анализе крови.
• Инструментальное обследование – МРТ головного мозга: атрофия головки хвостатого ядра, проявляющаяся увеличением фронтальных рогов латеральных желудочков головного мозга. Отношение ширины передних рогов к расстоянию между хвостатыми ядрами (по их краям), измеряемое в поперечной плоскости, уменьшается с 2,2-2,6 до значений, близких к 1,0.

Гентингтоноподобное заболевание 4 типа (ГПЗ 4) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, вызванное экспансией CAG/CAA-повторов в 3 экзоне гена TBP, располагающегося на коротком плече 6 хромосомы и кодирующего ТАТА-бокс-связывающий белок (ТБС).

Клинические проявления и признаки:

• Моторные нарушения - хорея, дистония (блефароспазм, тортиколлис, писчая судорога, дистония стопы).
• Мозжечковая атаксия.
• Паркинсонизм.
• Пирамидальные знаки, ригидность.
• Когнитивные нарушения - снижение исполнительных повседневных функций; деменция.
• Нейропсихические нарушения – депрессия; раздражительность, агрессивность; психозы (бред, галлюцинации, паранойя, сверхценные идеи); апатия; персеверация и обсессивно-компульсивное расстройство.
• Инструментальное обследование - МРТ головного мозга: атрофия коры головного мозга, ствола головного мозга и мозжечка. Отсутствует атрофия хвостатых ядер.

Дентаторубро-паллидолюисова атрофия (ДРПЛА) – наследственное нейродегенеративное прогрессирующее заболевание, вызванное экспансией CAG-повторов в гене ATN1, располагающегося на длинном плече 12 хромосомы и кодирующего белок атрофин-1 (АТФ1).

Клинические проявления и признаки:

В детском возрасте:

- мозжечковая атаксия;

- миоклонус и эпилептические припадки (тонические, атонические, клонические или тонико-клонические приступы);

- когнитивные нарушения - снижение исполнительных повседневных функций; деменция;

- нейропсихические нарушения.

У взрослых:

- мозжечковая атаксия;

- хореоатетоз;

- когнитивные нарушения - снижение исполнительных повседневных функций; деменция;

- нейропсихические нарушения.

- Инструментальное обследование - МРТ головного мозга: атрофические изменения в мозжечке и стволе головного мозга (особенно в покрышке моста). У пациентов с длительным течением ДРПЛА с началом во взрослом возрасте на МРТ на Т2-взвешенных изображениях выявляются очаги диффузного повышения МР-сигнала в глубоком белом веществе.

Для чего используется исследование?

В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на гентингтоноподобные заболевания проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.

Когда назначается исследование?

• При подозрении на гентингтоноподобные заболевания;
• при дифференциальной диагностике гиперкинезов;
• при дифференциальной диагностике хореи и дистонии;
• при когнитивных и нейропсихических нарушениях;
• при выявлении характерных изменений при проведении МРТ-исследования головного мозга;
• при раннем выявлении заболевания у родственников;
• при планировании семьи.

Что означают результаты?

Генетическое обследование является основным методом подтверждения одного из перечисленных диагнозов и основано на подсчете числа тройных повторов с помощью метода фрагментного анализа в генах JPH3, TBP, ATN1. Диагностическая значимость обнаруженного числа триплетных повторов представлена в таблице:

Критерии оценки CTG-повторов при ГПЗ 2 типа
Количество CTG-повторов	Диагностическая значимость
6-28 CTG-повторов – норма	Норма
29-39 CTG-повторов - клиническая значимость неизвестна	В ряде исследований данное количество CТG-повторов расценивается как норма, но склонное к увеличению в последующих поколениях. Были описаны случаи с атипичной симптоматикой и очень поздним началом ГПЗ 2
≥ 40 CTG-повторов – выраженная тринуклеотидная экспансия	Диагноз "ГПЗ 2" подтвержден

 

Критерии оценки CAG/CAA-повторов при ГПЗ 4 типа
Количество CAG/CAA-повторов	Диагностическая значимость
25-40 CAG/CAA-повторов -норма	Норма
41–48 CAG/CAA-повторов – умеренная экспансия	Диагноз "ГПЗ 4" подтвержден. Заболевание развивается позднее и проявляется более легкой симптоматикой
≥ 49 CAG/CAA-повторов – выраженная экспансия	Диагноз "ГПЗ 4" подтвержден

 

Критерии оценки CAG-повторов при ДРПЛА
Количество CAG-повторов	Диагностическая значимость
6-35 CAG-повторов – норма	Норма
36-47 CAG-повторов - норма, риск развития у потомков	Норма. Существует риск появления заболевания у последующих поколений
≥ 48 CAG-повторов – выраженная экспансия	Диагноз "ДРПЛА" подтвержден

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников, характера развития заболевания в последующем, назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.

Важные замечания

• Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Невролог, психиатр, врач-генетик.

Также рекомендуется

[06-080] Церулоплазмин

[06-083] Медь в крови

[06-136] Медь в моче

[42-048] Обследования на частые генетические причины мозжечковой атаксии (СЦА 1,2,3,6,7, АФ)

[42-043] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 1 типа (в гене ATXN1)

[42-044] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 2 типа (в гене ATXN2)

[42-045] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 3 типа (в гене ATXN3)

[42-046] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 6 типа (в гене CACNA1A)

[42-047] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 7 типа (в гене ATXN7)

[13-060] Диагностика системной красной волчанки

[42-053] Генетическое обследование на болезнь Гентингтона в гене HTT

Литература

• Robert B. Daroff, Bradley's Neurology in Clinical Practice, 2-Volume Set, 7th Edition, Elsevier, 2016.
• Schneider SA, Walker RH, Bhatia KP. The Huntington’s disease-like syndromes: what to consider in patients with a negative Huntington’s disease gene test. Nat Clin Pract Neurol 2007;3:517.