Генодиагностика периодической болезни (семейной средиземноморской лихорадки). Ген MEFV

Мутации во 2, 3, 5 и 10 экзонах гена MEFV являются причиной развития периодической болезни (семейная средиземноморская лихорадка),  наследственного аутосомно-рецессивного заболевания, связанного с многократными повторными эпизодами лихорадки и системной воспалительной реакции без инфекционной причины.

Синонимы русские

Семейная средиземноморская лихорадка, ген MEFV, генетическое обследование.

Синонимы английские

Familial Mediterranean fever (FMF), gene MEFV.

Название гена

Ген MEFV.

Локализация гена на хромосоме

Локус 16p13.3.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) представляет собой наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое мутациями в гене MEFV, который кодирует белок пирин, синтезируемый в клетках гранулоцитов. Большинство патогенных мутаций в гене MEFV находится во 2, 3, 5 и 10 экзонах.

Мутации в данном гене приводят к неингибируемой активности пирина и, как следствие, неконтролируемому производству интерлейкина-1 (ИЛ-1). ИЛ-1 обуславливает эпизоды лихорадки с сопутствующим воспалением в брюшине, плевре и суставах. Также отмечается постоянное субклиническое воспаление.

Атаки семейной средиземноморской лихорадки характеризуются выбросом нейтрофилами внеклеточной нейтрофильной ловушки (NET), представляющей собой трехмерную сеть, образованную хроматиновыми филаментами, с расположенными на ней гранулярными и цитоплазматическими белками, включая активный IL-1β. NET ограничивает свою генерацию путем механизма отрицательной обратной связи, что объясняет периодичность лихорадок. Предположительно, эпизоды лихорадок у людей с семейной лихорадкой приводят к избыточному продуцированию белка-амилоида А в острой фазе с последующим отложением в почках. Однако только у пациентов с конкретными гаплотипами MEFV развивается амилоидоз.

ССЛ наблюдается у людей разных этнических групп, но наиболее часто поражает нации, исторически проживающие в бассейне Средиземного моря (армяне, евреи, арабы, турки, греки и итальянцы), что дает характерное название заболеванию. В настоящее время это заболевание регистрируется во многих регионах мира.

Клинически выделяют два фенотипа ССЛ:

• 1 тип характеризуется рецидивирующими короткими эпизодами лихорадки и серозитом, включая перитонит, синовит, плеврит и реже перикардит и менингит. Симптомы и степень их проявления варьируются у каждого пациента, иногда даже среди членов одной семьи. Амилоидоз, который может привести к почечной недостаточности, является самым серьезным осложнением при отсутствии лечения.
• 2 тип характеризуется наличием только амилоидоза.

Клинические проявления:

- Наиболее частые: рецидивирующая лихорадка, перитонит, плеврит, перикардит, амилоидоз.

- Менее частые: затяжная фебрильная миалгия, рожеподобная эритема кожи, васкулиты (пурпура Шенляйна – Геноха и узелковый периартериит), рецидивирующая крапивница, асептический менингит, сниженная фертильность.

Для чего используется исследование?

В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на периодическую болезнь проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.

Когда назначается исследование?

• Дифференциальный диагноз лихорадки неясного генеза;
• при подозрении на периодическую болезнь;
• при дифференциальной диагностике серозитов, таких как перитонит, синовит, плеврит, перикардит и менингит;
• при дифференциальной диагностике амилоидоза;
• при раннем выявлении заболевания у родственников;
• при планировании семьи.

Что означают результаты?

Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на выявлении мутаций с помощью секвенирования по Сэнгеру в гене MEFV. Так как ССЛ является аутосомно-рецессивным заболеванием, то для подтверждения диагноза требуется обнаружение гомозиготной мутации либо двух гетерозиготных мутаций. Наличие одной гетерозиготной мутации повышает вероятность диагноза "ССЛ" и оправдывает начало терапии препаратами колхицина.

Референсные значения

Мутаций в экзонах 2, 3, 5 и 10 гена MEFV не обнаружено.

Положительный результат

Обнаружена патологическая мутация в гене MEFV, характерная для семейной средиземноморской лихорадки.

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников, риска прогрессирования заболевания и назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.

Важные замечания

• Для получения заключения по результату исследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Ревматолог, врач общей практики, врач-генетик.

Также рекомендуется

[02-029] Клинический анализ крови: общий анализ, лейкоцитарная формула, СОЭ (с микроскопией мазка крови при выявлении патологических изменений)

[13-059] Скрининг болезней соединительной ткани

[13-007] Антитела к двухцепочечной ДНК (анти dsDNA), скрининг

[13-048] Антиперинуклеарный фактор

[13-020] Ревматоидный фактор

Литература

• Saul RA, Tarleton JC. FMR1–Related Disorders. 1998 Jun 16 [Updated 2012 Apr 26]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.
• D’Hulst C, Kooy RF Fragile X syndrome: from molecular genetics to therapy Journal of Medical Genetics 2009;46:577-584.
• Pugin A, Faundes V, Santa María L, Curotto B, Aliaga S, Salas I, et al. Clinical, molecular, and pharmacological aspects of FMR1–related disorders. Neurol (English Ed 2017;32:241 – 52.
• Wheeler AC, Bailey Jr DB, Berry-Kravis E, Greenberg J, Losh M, Mailick M, et al. Associated features in females with an FMR1 premutation. J Neurodev Disord 2014;6:30.