Генодиагностика синдрома аутосомно-доминантной артериопатии (ЦАДАСИЛ). Ген NOTCH3

Различные мутации в гене Notch3 являются причиной развития синдрома аутосомно-доминантной артериопатии ЦАДАСИЛ/CADASIL, при котором поражаются все мелкие мозговые артерии. Для данной патологии характерны подкорковые инсульты и лейкоэнцефалопатия (повреждение белого вещества мозга).

Название гена

Ген NOTCH3.

Локализация гена на хромосоме

Локус 19q12.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Общая информация об исследовании

Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL) является наиболее распространенной формой наследственного поражения сосудов мозга. Патология впервые описана более 30 лет назад в шведской семье.
CADASIL вызвана мутацией в гене NOTCH3 на хромосоме 19q12. Ген состоит из 33 экзонов, включая 23 экзона (от 2 до 24), которые кодируют EGF-подобные домены (впервые идентифицированные в эпидермальном факторе роста) с шестью остатками цистеина. На сегодняшний день все аномалии (их более 170), ответственные за болезнь, расположены в этих экзонах. Мутации очень стереотипны, и все они приводят к добавлению или потере одного цистеина в одном из эпидермальных факторов роста. Известно, что ген NOTCH3 регулирует внутриутробную дифференцировку и созревание гладкомышечных клеток стенок мелких артерий головного мозга, мышц, кожи и внутренних органов. Он участвует в поддержании нормального функционирования сосудов и продолжительности жизни их гладкомышечных клеток.

Мутация в гене NOTCH3 приводит к синтезу аномального белка и неполноценному функционированию NOTCH3-рецепторов. В результате в клетках гладкой мускулатуры мелких сосудов откладываются специфические гранулярные осмиофильные отложения (их можно увидеть с помощью электронного микроскопа) и происходит дегенерация и утолщение их гладкомышечной оболочки стенки. Просвет таких сосудов не может полноценно регулироваться (повышение или снижение тонуса). Из-за этого появляются мигренозные (или мигренозоподобные) приступы и развивается хроническая ишемия (в основном в области подкорковых структур и белого вещества полушарий головного мозга) на фоне развивающейся окклюзии мелких перфорирующих сосудов. Неизвестно, как именно мутации в гене Notch3 приводят к накоплению специфических гранулярных осмиофильных отложений и дегенерации клеток, но точно установлена важная роль, которую играет данный ген в развитии патологии мелких артерий.

CADASIL является аутосомно-доминантным заболеванием, что означает, что одна ненормальная копия гена NOTCH3 переопределяет другую "хорошую" копию, запуская болезнь. Если ребенок получает мутировавший ген, то у него 100 % развивается CADASIL. Но также известны случаи спорадического развития CADASIL без "семейного анамнеза".

Средний возраст смерти пациентов с CADASIL составляет 61 год после средней продолжительности заболевания около 23 лет. Мужчины умирают раньше, чем женщины. Дебютирует заболевание чаще всего на третьем десятилетии жизни, а первый инсульт возникает в возрасте 45-50 лет.

У 30-40% пациентов заболевание первоначально проявляется мигренью с аурой и/или различными расстройствами настроения. Для следующих нескольких десятилетий характерны повторные инсульты и постепенно нарастающая деменция.

Наиболее распространенными симптомами CADASIL являются:

• мигрень с аурой: мигрень - сосудистая головная боль, вызванная изменениями тонуса артерий в головном мозге. головная боль, как правило, мучительная в одной (редко в обеих) половине головы;
• расстройства настроения (чаще всего депрессия);
• транзиторные ишемические атаки (ТИА): кратковременное прекращение кровоснабжения в каком-то участке мозга, вызывающее неврологические симптомы, сходные с симптомами инсульта, но исчезающие не более чем через 24 часа после появления; встречаются у 70-84% пациентов;
• прогрессивные когнитивные расстройства, вплоть до развития деменции; сначала нарушаются исполнительные функции (например, планирование, прогнозирование, самоконтроль), чаще это связано с нарушениями внимания и концентрации; этот ранний симптом может быть почти незаметным в течение многих лет;
• неврологические последствия перенесенных инсультов, например гемипарез (паралич одной стороны тела), нарушение походки, расстройства зрения, речи; эпилептические припадки встречаются в 10% случаев.

Клинические проявления не являются постоянными из-за значительной их изменчивости в ходе развития заболевания, иногда различия в проявлениях встречаются даже между несколькими членами одного и того же семейства (т.е. с одинаковым генетическим наследованием). В некоторых случаях первые признаки заболевания могут не появляться до 70 лет, и наоборот, есть данные о случаях возникновения первых симптомов уже в возрасте 8 лет.

В настоящее время генетическое тестирование методом ПЦР мутаций в гене NOTCH3 на хромосоме 19 является золотым стандартом для диагностики CADASIL.

Для чего используется исследование?

• Для подтверждения диагноза у лиц, имеющих клинические проявления CADASIL;
• для поиска мутаций в гене NOTCH3 у близких родственников и детей пациента с CADASIL даже при отсутствии у них явной клиники.

Когда назначается исследование?

• При наличии клинических симптомов, позволяющих заподозрить CADASIL (например, рецидивирующие ТИА, особенно в совокупности с мигренью и когнитивными расстройствами необъяснимого происхождения);
• при наличии признаков поражения белого вещества мозга по данным магнитно-резонансной томографии;
• при отсутствии симптомов, но при наличии подтвержденного CADASIL у других членов семьи или данных, позволяющих заподозрить его (например, церебральные сосудистые катастрофы или постепенное начало деменции с двигательными нарушениями, рассеянный склероз с неясной клиникой);
• при планировании беременности в случае отягощенной наследственности.

Что означают результаты?

Референсные значения: мутаций в экзонах 2-6 и 11 гена NOTCH3 не обнаружено.

Наличие мутации в гене NOTCH3 подтверждает CADASIL.

Кто назначает исследование?

Генетик, невролог, акушер-гинеколог.