Диагностика редких аутовоспалительных синдромов. TRAPS-синдром, гипер-IgD-синдром (ген TNFRSF1A, ген MVK)

Аутовоспалительные заболевания – это группа состояний, характеризующаяся рецидивирующими воспалительными атаками с вовлечением различных органов и систем. В основе патогенеза лежит активация врожденного иммунитета, обусловленная нарушениями функций ряда ассоциированных генов. При длительном течении заболевания в связи с персистирующей воспалительной реакцией у таких пациентов развивается АА-амилоидоз.

Синонимы русские

Мутации в гене MVK, дефицит мевалонаткиназы, синдром гипериммуноглобулинемии D, Гипep-IgD-синдром, мевалоновая ацидурия, Синдром периодической лихорадки с дефицитом мевалонаткиназы, мутации в гене TNFRSF1A, TNF-рецептор-ассоциированный синдром.

Синонимы английские

Mutations in the MVK gene, mevalonate kinase deficiency, hyperimmunoglobulinemia D syndrome, mevalonic aciduria, mutations in the TNFRSF1A gene, TNF receptor-associated syndrome.

Название гена

MVK, TNFRSF1A.

Метод исследования

Диагностическое секвенирование.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Аутовоспалительные заболевания – это генетически детерминированные состояния. На данных момент исследовано около 25 генов, в отношении которых была найдена ассоциация с развитием аутовоспалительных реакций. Самое распространенное состояние –   средиземноморская лихорадка (мутации гена MEFV). Также часто обнаруживаются аберрации в генах MVK и TNFRSF1A.

Мутации в гене MVK вызывают развитие синдрома дефицита мевалонаткиназы (гипер-IgD-синдром, сохраняется 10-процентная активность фермента) и мевалоновой ацидурии (полная потеря функции ферментом). Дебютирует заболевание в раннем возрасте (первые годы жизни) с рецидивирующей лихорадкой. Также симптомы приступа могут включать в себя сыпь, шейную лимфоаденопатию, расстройства ЖКТ, гепатоспленомегалию и другие проявления общей воспалительной реакции. В основе патогенеза лежит дефект фермента, участвующего в биосинтезе холестерина и изопреноидов. Предположительно, это нарушает посттрансляционную обработку белков, участвующих в процессах регуляции воспалительного ответа и апоптоза лимфоцитов.

Наиболее распространенная мутация  –  V377I (до 80 % случаев). Мутации в гене MVK наследуются аутосомно-рецессивно и приводят к развитию заболевания в случае наличия дефекта на обоих аллелях (гомозиготная мутация) или носительства двух разных мутаций на одном из аллелей (компаудные мутации).

Мутации в гене TNFRSF1A обуславливают развитие TRAPS-синдрома. Возраст начала заболевания может варьироваться, но в среднем составляет 3-6 лет. Основные симптомы  – лихорадочные приступы, сопровождающиеся миалгиями (болезненность мышц, особенно при пальпации), болезненной сыпью, болями в животе, конъюнктивитом и другими серозитами. Развитие воспалительных реакций в данном случае обусловлено мутациями в гене рецептора фактора некроза опухоли α (ФНО α). В норме активация этого рецептора участвует в регуляции процессов воспаления и клеточной смерти. Мутации в гене TNFRSF1A ведут к образованию дефектного белка, избыточно скапливающегося в цитоплазме макрофагов, это приводит к активации альтернативных путей воспаления и избыточному синтезу провоспалительных цитокинов, обуславливающих клиническую картину лихорадочных приступов. TRAPS-синдром наследуется аутосомно-доминантно.

Для чего используется исследование?

• Диагностика аутовоспалительных состояний.
• Дифференциальная диагностика периодических лихорадок, полисерозитов.
• Обследование родственников первой линии на предмет носительства мутаций, ассоциированных с аутовоспалительными заболеваниями.

Что означают результаты?

Референсные значения: мутаций в гене MVK в экзонах 9, 11 и в гене TNFRSF1A экзонах 2-5 обнаружено не было.

Обнаружение мутаций в генах MVK и TNFRSF1A с высокой вероятностью говорит о наличии аутовоспалительного заболевания. Однако стоит учитывать, что некоторые дефекты могут обладать низкой пенетрантностью, в связи с чем диагноз может быть поставлен только при характерной клинической картине. Такие пациенты  – носители мутаций и могут передать их своим потомкам.

Отсутствие мутаций в исследуемых генах не исключает аутовоспалительного заболевания. Рекомендовано исследование гена MEFV.

Что может влиять на результат?

Несмотря на то что генетические исследования  – это точный метод лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, формы заболевания и индивидуальных генетических факторов.

Важные замечания

Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Педиатр, ревматолог, терапевт.

Литература

1. Федоров Е.С., Салугина С.О., Кузьмина Н.Н. Аутовоспалительные синдромы: что необходимо знать ревматологу. Современная ревматология. 2012;6(2):49-59.
2. Салугина СО, Каменец ЕА, Федоров ЕС и др. Результаты молекулярно-генетического скрининга мутаций генов NLRP3, TNFRSF1A, MVK у пациентов с аутовоспалительными заболеваниями и системным ювенильным артритом. Современная ревматология. 2017;11(3):33 – 43. 
3. McDermott, M. (2001). Hereditary periodic fever syndromes. The Netherlands Journal of Medicine, 59(3), 118 – 125.