Генетическая диагностика бета-талассемии и гемоглобинопатий (мутации в гене HBB)

Талассемии и гемоглобинопатии – это группа наследственных заболеваний, обусловленных количественными или структурными нарушениями в целях глобина, белкового компонента гемоглобина. Дефекты синтеза гемоглобина приводят к развитию анемии различной тяжести с признаками гемолиза и перегрузки организма железом.

Синонимы русские

β-талассемия, анемия Кули, морская анемия, гемоглобинозы, HbS, гемоглобинопатия C, гемоглобинопатия E.

Синонимы английские

Beta thalassemia, hemoglobinopathy, sickle cell anemia.

Название гена

HBB.

Метод исследования

Диагностическое секвенирование.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не курить в течение 30 минут до сдачи крови.

Общая информация об исследовании

Бета-талассемия – аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями в гене HBB, который отвечает за синтез бета-цепей глобина, входящих в состав гемоглобина А (HbA состоит из двух альфа- и двух бета-цепей глобина и является основным вариантом гемоглобина у взрослого человека). Мутации в HBB-гене приводят к сниженной продукции бета-цепей (бета+-талассемия) или их полному отсутствию (бета-0-талассемия). Основные признаки данного состояния: гипохромная микроцитарная анемия и количественные изменениями различных типов гемоглобина на электрофорезе.

Клинически выделяют три формы бета-талассемии – малую, промежуточную и большую – в зависимости от количества синтезирующихся бета-цепей, тяжести анемии и соотношения количества разных типов гемоглобина. Гетерозиготные мутации соответствуют малой форме бета-талассемии, что означает или отсутствие симптомов, или легкую гемолитическую анемию. Для гомозигот или компаунд-гетерозигот характерны более выраженные клинические формы, что связано с очень низкой продукцией бета-цепей глобина или полным их отсутствием. Помимо анемии, для данных форм характерны спленомегалия и желтуха (компоненты гемолиза), перегрузка железом и развитие очагов экстрамедуллярного гемопоэза. В связи с возможным сочетанием альфа- и бета-талассемии целесообразно проведение теста по генетической диагностике альфа-талассемии.

Различают более 300 гемоглобинопатий, наиболее распространенные и клинически значимые: HbS (вызывает серповидно-клеточную анемию), HbC и HbE. Для образования HbS необходима замена глутаминовой кислоты в 6-м положении на валин, для образования HbC – замена глутаминовой кислоты в 6-м положении на лизин, для образования HbE – замена глутаминовой кислоты на лизин в 26-м положении. В большинстве случаев данные варианты гемоглобина этнически-специфичные и распространены в малярийных регионах. Гетерозиготные формы значимо облегчают течение малярии или препятствуют ее развитию. Для указанных состояний характерно появление патологических вариантов гемоглобина (HbS, HbC, HbE и других) при электрофорезе гемоглобина и наличие анемии различной тяжести. Анемия может проявляться снижением гемоглобина, изменением коэффициентов MCV, MCH и нормальным/повышенным значением ферритина, а также признаками гемолиза. Помимо наиболее распространенных HbS, HbC, HbE, существует множество вариантов гемоглобинопатий, таких как HbD, Hb O-Arab, Hb-Lepore, гемоглобины с измененной (повышенной/пониженной) аффинностью к кислороду, нестабильные гемоглобины, HbM.

Для чего используется исследование?

• Верификация причин хронической анемии (Hb < 110 г/л, MCV < 80 фл, MCH < 27 пг).
• Верификация причин эритроцитозов.
• Диагностика бета-талассемии и гемоглобинопатий.
• Дифференциальная диагностика причин гемолитических анемий.
• Выявление причин нарушенного соотношения различных типов гемоглобина и появления аномальных форм.
• Дифференциальный диагноз при перегрузке организма железом.
• Оценка риска развития бета-талассемии и гемоглобинопатий и планирование семьи при наличии близких родственников с выявленным заболеванием.

Что означают результаты?

Наличие гетерозиготных аберраций в гене HBB, характерных для бета-талассемии, может быть ассоциировано с развитием легких форм анемии, проявляющихся умеренным снижением гемоглобина и эритроцитарных индексов (MCV < 80 фл, MCH < 27 пг), или же не приводит к развитию клинической картины. При выявлении гетерозиготной формы бета-талассемии и наличии характерных изменений в клиническом анализе крови и/или электрофореза различных типов гемоглобинов рекомендовано генетическое обследование на альфа-талассемию в связи с их частым сочетанием.

Гетерозиготное носительство вариантов, связанных с формированием гемоглобинопатий, в большинстве случаев не приводит к развитию заболевания и формированию характерной клинической картины (исключение – HbM). Такие пациенты являются бессимптомными носителями патологии и могут передать аберрации своим потомкам.

Наличие гомозиготных или компаунд-гетерозиготных вариантов свидетельствует о наличии у пациента бета-талассемии или гемоглобинопатии (форма заболевания зависит от типа и локализации аберрации).

Отрицательный результат исследования с высокой долей вероятности свидетельствует об отсутствии у пациента бета-талассемии, серповидно-клеточной анемии, HbE-, HbC- и других гемоглобинопатий.

Что может влиять на результат?

Несмотря на то что генетические исследования – точный метод лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависят от внешней среды, формы заболевания и индивидуальных генетических факторов.

Важные замечания

Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Гематолог, кардиолог, педиатр, генетик.

Литература

• Origa R. β-Thalassemia. Genet Med. 2017 Jun;19(6):609-619. 2016 Nov 3.
• Cao, Antonio; Galanello, Renzo (2010). Beta-thalassemia. Genetics in Medicine, 12(2), 61–76.
• Bain BJ. Haemoglobinopathy diagnosis: algorithms, lessons and pitfalls. Blood Rev. 2011 Sep;25(5):205-13.