Полногенное молекулярно-генетическое исследование генов BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, CHEK2 методом NGS

Гены BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, CHEK2 участвуют в репарации ДНК. Нарушение репарации ДНК является одним из ключевых механизмов канцерогенеза. Патогенные варианты в данных генах приводят к развитию наследственных опухолевых синдромов, один из наиболее распространённых – синдром наследственного рака молочной железы и яичников. Он вызывает около 5-15 % случаев рака молочной железы (РМЖ) и до 15-20 % случаев рака яичников (РЯ).

Синонимы русские

Наследственные опухолевые синдромы, наследственный рак молочной железы и яичников.

Синонимы английские

Hereditary cancer syndromes, family cancer syndromes, hereditary breast and ovarian cancer syndrome (HBOC).

Название гена

BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, CHEK2.

Метод исследования

Секвенирование нового поколения (NGS).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозная кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Общая информация об исследовании

Репарация ДНК – это способность клеток исправлять повреждения и разрывы в молекулах ДНК, возникшие при нормальном биосинтезе ДНК или в результате воздействия физических или химических факторов. Существует несколько механизмов репарации ДНК, в том числе гомологичная рекомбинация (homologous recombination repair, HRR), при которой гомологичные молекулы ДНК обмениваются участками, чтобы исправить повреждения.

Нарушение репарации ДНК является одним из ключевых механизмов канцерогенеза. Патогенные варианты в генах HRR обусловливают наследственные опухолевые синдромы. Это группа заболеваний, при которых из поколения в поколение передаётся предрасположенность к тому или иному виду рака.

Один из таких синдромов – синдром наследственного РМЖ и РЯ. Он вызывает около 5–15% случаев РМЖ и до 15–20% случаев РЯ. Чаще всего синдром связан с дефектами в генах BRCA1 и BRCA2. Распространенность патогенных вариантов в генах BRCA1 и BRCA2 в популяции составляет 1:300 и 1:800 соответственно. Патогенные варианты в данных генах приводят к значительному увеличению риска развития РМЖ и РЯ в 7 и 25 раз соответственно по сравнению с уровнем риска в общей популяции. Данные изменения являются высокопенетрантными, хотя вероятность манифестации рака у носителей варьируется даже в семьях. Пенетрантность для РМЖ находится в диапазоне от 41 до 90 %, а для РЯ составляет от 8 до 62 %. Это означает, что наследственное проявление заболевания фактически отмечается у половины носителей гена.

Ген CHEK2 кодирует синтез фермента чекпойнт-киназы-2, который активируется в ответ на повреждение молекулы ДНК, блокируя клеточный цикл в фазе G1 или запуская процесс апоптоза, выступая в качестве супрессора злокачественной трансформации клеток. Патогенные варианты гена CHEK2 приводят к синтезу неполноценного укороченного белка и ассоциированы с возникновением наследственных форм РМЖ. Аберрации гена CHEK2 наследуются по аутосомно-доминантному типу. Встречаются с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Вероятность возникновения болезни повышается даже при наличии одного варианта в гетерозиготной форме. Изменения в гене CHEK2 также приводят к развитию злокачественных опухолей других локализаций, таких как толстая кишка, щитовидная железа, почка, предстательная железа.

Ген PALB2 является партнером BRCA2 и, вероятно, обеспечивает стабильную внутриядерную локализацию и накопление BRCA2. PALB2 играет важную роль в гомологичной рекомбинации благодаря своей способности привлекать BRCA2 и RAD51 к разрывам ДНК. Биаллельные варианты в данном гене вызывают анемию Фанкони, а гетерозиготные дефекты – предрасположенность к РМЖ, РЯ, раку поджелудочной железы.

Ген ATM кодирует протеинкиназу АТМ, которая активируется при разрывах нитей ДНК и фосфорилирует несколько ключевых белков. АТМ-белок регулирует широкий спектр нисходящих белков, включая белки-супрессоры опухолевого роста p53, Chk2 и BRCA1, а также белок репарации ДНК NBS1. Комплекс этих реакций приводит к восстановлению нитей ДНК, остановке клеточного цикла, а в некоторых случаях – к апоптозу. При изменениях гена АТМ могут возникнуть нарушения, ведущие к генетической нестабильности и канцерогенезу. Пациенты, имеющие патогенные варианты в обоих аллелях гена АТМ, страдают тяжелым заболеванием – атаксией-телеангиэктазией (синдром Луи-Бар). Болезнь характеризуется нейродегенеративными процессами, иммунодефицитом (отсутствуют сывороточные иммуноглобулины), повышенной радиочувствительностью, ломкостью хромосом и предрасположенностью к злокачественным новообразованиям. С патогенными вариантами гена АТМ ассоциированы различные виды рака – молочной железы и мочевого пузыря.

Для чего используется исследование?

• Диагностика наследственных опухолевых синдромов.
• Рекомендовано всем пациентам с РМЖ при подозрениях на наследственный характер заболевания.
• Рекомендовано всем пациентам с РЯ, гистологически представленным серозной или эндометриоидной карциномой высокой степени злокачественности, для определения показаний к назначению таргетной терапии PARP-ингибитором.
• Рекомендовано пациентам с отрицательными результатом исследования на 8 распространенных аберраций в генах BRCA1, BRCA2.

Что означают результаты?

Выявление патогенного варианта в одном из исследуемых генов подтверждает наследственный генез развития опухолевого заболевания при всех прочих равных клинических условиях. Нужно подчеркнуть, что интерпретация результата должна основываться на клинической картине пациента.

Отрицательный результат не исключает онкологического диагноза, однако значительно снижает вероятность наследственного генеза заболевания.

Что может влиять на результат?

Несмотря на то что генетические исследования являются точным методом лабораторной диагностики, время возникновения клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от факторов внешней среды, формы заболевания и индивидуальных генетических факторов.

Важные замечания

Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Онколог, генетик.

Литература

• Cragun D, Weidner A, Tezak A, Clouse K, Pal T. Cancer risk management among female BRCA1/2, PALB2, CHEK2, and ATM carriers. Breast Cancer Res Treat. 2020 Jul;182(2):421-428.
• Yadav S, Boddicker NJ, Na J. et al. Contralateral Breast Cancer Risk Among Carriers of Germline Pathogenic Variants in ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, and PALB2. J Clin Oncol. 2023 Mar 20;41(9):1703-1713.
• Vysotskaia V, Kaseniit KE, Bucheit L, Ready K, Price K, Johansen Taber K. Clinical utility of hereditary cancer panel testing: Impact of PALB2, ATM, CHEK2, NBN, BRIP1, RAD51C, and RAD51D results on patient management and adherence to provider recommendations. Cancer. 2020 Feb 1;126(3):549-558.
• Рак молочной железы. Клинические рекомендации МЗ РФ. 2021 г.
• Рак яичников / рак маточной трубы / первичный рак брюшины. Клинические рекомендации МЗ РФ. 2020 г.
• Yoshida R. Hereditary breast and ovarian cancer (HBOC): review of its molecular characteristics, screening, treatment, and prognosis. Breast Cancer. 2021 Nov;28(6):1167-1180. doi: 10.1007/s12282-020-01148-2.