Полногенное молекулярно-генетическое исследование при врожденном ангионевротическом отеке (ген SERPING1)

Наследственный ангионевротический отек (НАО) – редкое, потенциально жизнеугрожающее генетически детерминированное заболевание, проявляющееся в виде отеков кожи и слизистых/подслизистых оболочек, возникающих в результате выброса брадикинина. Характерными особенностями отеков при НАО являются отсутствие зуда, гиперемии кожи, сопутствующей крапивницы, а также отсутствие эффекта от лечения системными кортикостероидами и антигистаминными препаратами. В 75 % случаев у пациентов с НАО выявляется семейный анамнез заболевания. В основе развития заболевания в 99 % случаев лежит дефицит и/или снижение функциональной активности С1-ингибитора вследствие патогенных вариантов в гене SERPING1.

Синонимы русские

Наследственный ангиоотек.

Синонимы английские

Hereditary angioedema.

Название гена

C1INH (SERPING1).

Метод исследования

Диагностическое секвенирование.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозная кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Общая информация об исследовании

Наследственный ангионевротический отек (НАО) – редкое, потенциально жизнеугрожающее генетически детерминированное заболевание, проявляющееся в виде отёков кожи и слизистых/подслизистых оболочек, возникающих в результате выброса брадикинина. Характерными особенностями отеков при НАО являются отсутствие зуда, гиперемии кожи, сопутствующей крапивницы, а также отсутствие эффекта от лечения системными кортикостероидами и антигистаминными препаратами.

Клинические проявления значительно варьируются от бессимптомного течения до угрожающих жизни приступов. Локализация отеков самая разнообразная и может затрагивать лицо, конечности, ротоглотку, гортань, мочеполовые пути, кишечник и т. д.

Отек бледный, не зудящий, плотный, при надавливании на него не остается ямки, возможно покалывание, жжение, болезненность. Часто имеет асимметричную форму. Формируется отек достаточно медленно (в течение 12–36 ч.) и полностью купируется спонтанно в течение 2–5 суток.

Примерно у 50 % пациентов как минимум однократно развивается отек верхних дыхательных путей с возможным риском асфиксии. Почти у всех пациентов с НАО (93 %) присутствуют рецидивирующие боли в животе, связанные с временной кишечной непроходимостью из-за отека слизистой оболочки. Абдоминальные симптомы могут быть единственным проявлением заболевания на протяжении нескольких лет, прежде чем возникнут отеки подкожной клетчатки.

Продромальные явления, такие как усталость, раздражительность, слабость, тошнота, маргинальная эритема, предшествуют развитию отеков в 50 % случаев НАО и развиваются за несколько часов либо суток до обострения.

Средний возраст дебюта заболевания составляет 8–12 лет. Как правило, в пубертатном периоде отмечается ухудшение симптомов.

В 75 % случаев у пациентов с НАО выявляется семейный анамнез ангионевротических отеков.

В основе развития заболевания в 99 % случаев лежит дефицит и/или снижение функциональной активности С1-ингибитора вследствие патогенных вариантов в гене SERPING1. К настоящему времени известно более 560 вариантов, вызывающих количественный или функциональный дефицит C1-ингибитора. Наследование НАО в абсолютном большинстве случаев происходит по аутосомно-доминантному типу. Распространенность, по разным данным, колеблется от 1 : 10 000 до 1 : 1 00 000 и в среднем составляет 1 : 50 000. Примерно у 20–25 % пациентов заболевание обусловлено вновь возникшей аберрацией в гене SERPING1, то есть семейный анамнез отсутствует.

С1 ингибитор – сериновая протеаза, которая участвует в регуляции работы системы комплемента, калликреин-кининовой системы, системы свертывания крови и фибринолитической системы. Наибольшее значение имеет влияние фермента на калликреин-кининовую систему: при отсутствии С1-ингибитора (и/или при снижении его функциональной активности) происходит неконтролируемое превращение прекалликреина в калликреин, под воздействием которого расщепляется высокомолекулярный кининоген с образованием брадикинина. Брадикинин – основной медиатор отеков при НАО.

Выделяют два типа НАО ввиду дефицита С1-ингибитора. 1-й тип НАО является количественным дефицитом C1-ингибитора (≈ 85 %), 2-й тип – функциональным дефицитом C1-ингибитора (≈ 15 %).

В 1 % случаев заболевание не связано с патогенными вариантами в гене SERPING1 и обусловлено мутациями в генах FXII, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6.

Для чего используется исследование?

Диагностика врожденного ангионевротического отека.

Что означают результаты?

Выявление патогенного или условно патогенного варианта гена SERPING1 подтверждает диагноз "врожденный ангионевротический отек, ассоциированный с геном SERPING1".

Отсутствие патогенных и условно патогенных вариантов гена SERPING1 значительно снижает вероятность наличия у пациента врожденного ангионевротического отека, ассоциированного с геном SERPING1, однако не исключает заболевание полностью в связи с тем, что тест не выявляет протяженные делеции и дупликации исследуемого гена (около 8 % всех случаев). Также существуют редкие формы наследственного ангионевротического отека, ассоциированные с другими генами (F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6).

Что может влиять на результат?

Несмотря на то что генетические исследования являются точным методом лабораторной диагностики, время возникновения клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от факторов внешней среды, формы заболевания и индивидуальных генетических факторов.

Важные замечания

Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Терапевт, аллерголог, педиатр, генетик.

Литература

• Наследственный ангиоотек. Клинические рекомендации МЗ РФ. 2020 г.
• Осипова В.В., Осипова Г.Л. Наследственный ангионевротический отек: позиция EAACI (2017 г.). Астма и аллергия. 2018. № 2.
• Гурьянова И.Е. Врожденный ангионевротический отек: молекулярные основы формирования, механизмы развития, особенности клинических проявлений, патогенетическая терапия. "Лабораторная диагностика. Восточная Европа", 2021, том 10, № 4.
• Грищенко Е.А. Сложности дифференциальной диагностики наследственного ангионевротического отека. Аллергология и иммунология в педиатрии. 2015. № 1 (40).
• Близнец Е.А., Ряднинская Н.В., Галеева Н.М. и соавт. ДНК-диагностика наследственного ангионевротического отека и клиническое значение вариантов гена SERPING1. Медицинская генетика. 2018;17(7):11-20.
• Гурьянова И.Е., Жаранкова Ю.С., Полякова Е.А. и соавт. Молекулярно-генетическая диагностика врожденного ангионевротического отека. Известия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наук. 2021;18(1):25-35.
• Гурьянова И.Е., Полякова Е.А., Белевцев М.В., Алейникова О.В. Мутационный спектр гена SERPING1 у пациентов с врожденным ангионевротическим отеком. Известия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наук. 2019;16(3):349-356.