Оценка токсичности терапией статинами (симвастатин, ловастатин, аторвастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, флувастатин)

Статины, или ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, – гиполипидемические лекарственные препараты, одни из самых распространённых препаратов, используемых для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности. Они обладают благоприятным профилем безопасности и, как правило, хорошо переносятся пациентами, но, как и у любых лекарственных препаратов, у них есть ряд побочных эффектов. К серьёзным, но редким побочным эффектам статинов относят нарушение функции печени и статининдуцированную миопатию. В настоящее время разработаны международные клинические рекомендации по индивидуальному подбору терапии статинами на основании генотипирования SLCO1B1, ABCG2 и CYP2C9 для минимизации побочных эффектов.

Синонимы русские

Предсказание токсичности терапии статинами, прогнозирование токсичности статинов, снижение риска побочных эффектов при терапии статинами, обследование перед назначением статинов, статиновая миопатия.

Синонимы английские

Statin toxicity, statin-related toxicity, statin-associated muscle symptoms (SAMS), statin-induced muscle toxicity, statin-related muscle toxicity

Название гена

SLCO1B1, CYP2C9, ABCG2.

Метод исследования

Диагностическое секвенирование, полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозная кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не принимать пищу в течение 12 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.

Общая информация об исследовании

Статины, или ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, – гиполипидемические лекарственные препараты, одни из самых распространённых препаратов, используемых для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Принимать статины с момента назначения требуется пожизненно, не прерывая курс при отсутствии противопоказаний и побочных эффектов. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, статины должны назначаться всем больным с ишемической болезнью сердца, независимо от уровня холестерина и ЛПНП (уровень доказательности А).

Статины обладают благоприятным профилем безопасности и, как правило, хорошо переносятся пациентами, но, как и у любых лекарственных препаратов, у них есть ряд побочных эффектов. К распространённым относят следующие: головная боль, головокружение, слабость, проблемы с пищеварительной системой (запор, диарея, расстройство желудка, метеоризм), боль в мышцах, проблемы со сном. К серьёзным, но редким относят нарушение функции печени, миопатию, индуцированную статинами (МИС), сахарный диабет 2-го типа. В целом Американская ассоциация сердца в публикации 2019 г. оценивает риски от приема статинов как низкие, несопоставимые с пользой от терапии. Тем не менее оценка, предотвращение и минимизация этих рисков является одним из приоритетных направлений при их назначении.

Влияние статинов на печень отслеживается по уровню ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), глютамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ). Умеренное повышение АЛТ наблюдается у 0,5–2,0 % пациентов, получающих лечение статинами. Прогрессирование подобных патологических состояний до печеночной недостаточности у людей без исходной патологии печени – чрезвычайно редкое явление. Активный патологический процесс в печени, а также стойкое повышение активности трансаминаз – противопоказание для назначения статинов. Перед началом и во время лечения необходим контроль функции печени.

Боль в мышцах – широко распространённый побочный эффект статинов (7–29 % пациентов). Статининдуцированная "самолимитирующая" миопатия, которая исчезает на фоне прекращения приема препаратов, – наиболее частый побочным эффект, встречается с частотой до 10 %. Степень выраженности мышечных симптомов может варьироваться от миалгии средней степени выраженности до явного рабдомиолиза, который разрешается спустя недели или месяцы после прекращения приема статинов.

Статины метаболизируются в печени ферментами-цитохромами (Р450/CYP). Изофермент CYP3A4 метаболизирует ловастатин, симвастатин и аторвастатин. CYP2C9 ответственен за метаболизм флувастатина, питавастатина и розувастатина. Правастатин – единственный статин, который не метаболизируется системой цитохромов. Гены изоферментов цитохрома Р450, участвующих в биотрансформации статинов, полиморфны. У носителей "медленных" аллельных вариантов этих генов снижается активность соответствующих ферментов, а следовательно, следует ожидать повышение концентрации статинов в гепатоцитах и в конечном итоге в плазме крови и более выраженного гиполипидемического действия и/или побочных эффектов.

Семейство транспортеров ABC обеспечивает выведение лекарств из клеток и организма, их также называют efflux-транспортерами; два из них, ABCB1 и ABCG2, влияют на фармакокинетику и фармакодинамику статинов. ABCG2 (BCRP) – транспортер, обеспечивающий выведение метаболитов в желчь. Полиморфизм с присутствием вариантных аллелей С (СА и СС-генотипы) существенно снижает функциональную активность транспортера ABCG2, значительно влияет на фармакокинетику статинов, являющихся субстратами (аторвастатин, розувастатин, питавастатин, флувастатин, симвастатин).

Ген SLCO1B1 кодирует полипептид ОАТР1В1 – мембранный белок, отвечающий за транспорт органических анионов, участвующий в выделении статинов в желчь. У пациентов – носителей аллельных вариантов SLCO1B1 отмечается высокий риск нежелательных лекарственных реакций вплоть до рабдомиолиза и статининдуцированной некротизирующей аутоиммунной миопатии. Развитие миопатий регистрируется у 60 % носителей аллельного варианта SLCO1B1*5 при применении высоких доз статинов. Экспертами Европейского научного фонда рекомендовано исследование генотипов по аллельному варианту SLCO1B1 для всех пациентов, которым планируется назначение препаратов группы статинов.

В настоящее время разработаны международные клинические рекомендации по индивидуальному подбору терапии статинами на основании генотипирования SLCO1B1, ABCG2 и CYP2C9 для минимизации побочных эффектов.

Для чего используется исследование?

• Обследование перед назначением статинов для подбора верной терапии.
• Снижение риска статининдуцируемой миопатии.

Что означают результаты?

Важные замечания

Для получения заключения по результату исследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Литература

• Леонова М. В., Гайсенок О. В., Леонов А. С. Фармакогенетика статинов: роль полиморфизмов метаболизирующих ферментов и транспортеров. Consilium Medicum. 2018; 20 (10): 20–28. DOI: 10.26442/2075-1753_2018.10.20-28.
• Румянцев Н. А., Кукес В. Г., Казаков Р. Е., Румянцев А. А., Сычев Д. А. Использование фармакогенетического тестирования для предотвращения нежелательных лекарственных реакций при терапии статинами. Терапевтический архив. 2017;89(1):82‑87. https://doi.org/10.17116/terarkh201789182-87.
• Румянцев Н. А. Анализ применения фармакогенетического тестирования для индивидуализации применения пероральных антикоагулянтов и статинов у пациентов терапевтического профиля в условиях функционирования центра персонализированной медицины. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва. 2017 г. https://www.sechenov.ru/upload/medialibrary/893/dissertatsiya-rumyantseva-n.a..pdf.
• Cooper-DeHoff RM, Niemi M, Ramsey LB et al. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 genotypes and Statin-Associated Musculoskeletal Symptoms. ClinPharmacolTher. 2022 May;111(5):1007-1021. doi: 10.1002/cpt.2557.
• Vinci P, Panizon E, Tosoni LM, Cerrato C, Pellicori F, Mearelli F, Biasinutto C, Fiotti N, Di Girolamo FG, Biolo G. Statin-Associated Myopathy: Emphasis on Mechanisms and Targeted Therapy. Int J Mol Sci. 2021 Oct 28;22(21):11687. doi: 10.3390/ijms222111687.
• Turner RM, Pirmohamed M. Statin-Related Myotoxicity: A Comprehensive Review of Pharmacokinetic, Pharmacogenomic and Muscle Components. J Clin Med. 2019 Dec 20;9(1):22. doi: 10.3390/jcm9010022.
• Newman CB, Preiss D, Tobert JA et al. Statin Safety and Associated Adverse Events: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019 Feb;39(2):e38-e81. doi: 10.1161/ATV.0000000000000073.