Комплексное исследование недостаточности протеина С, протеина S и антитромбина III при тромбофилии (экзоны 2, 7 гена SERPINC1, экзоны 11, 12 гена PROS1, экзоны 3, 7 гена PROC)

Протеин С, протеин S, антитромбин III являются естественными антикоагулянтами, предотвращающими избыточное тромбообразование. Наследственный дефицит этих факторов может приводить к развитию тромбофилии (склонности к тромбообразованию) и тромбозам. Врождённый дефицит протеина С, протеина S или антитромбина III выявляется в 15 % случаев необъяснимых спонтанных и рецидивирующих тромбозов глубоких вен у пациентов молодого и среднего возраста.

Синонимы русские

Дефицит протеина С, недостаточность протеина С, дефицит протеина S, недостаточность протеина S, дефицит антитромбина III, недостаточность антитромбина III, дефицит естественных антикоагулянтов, недостаточность естественных антикоагулянтов, тромбофилия, венозные и артериальные тромбозы, тромбоэмболия.

Синонимы английские

Protein C deficiency, protein S deficiency, antithrombin III deficiency, antithrombin 3 deficiency, natural anticoagulant deficiency, thrombophilia, venous and arterial thrombosis, venous thromboembolism.

Название гена

SERPINC1, PROS1, PROC.

Метод исследования

Диагностическое секвенирование, полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозная кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не принимать пищу в течение 12 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.

Общая информация об исследовании

Протеин С, протеин S, антитромбин III являются естественными антикоагулянтами, предотвращающими избыточное тромбообразование. Наследственный дефицит этих факторов может приводить к развитию тромбофилии (склонности к тромбообразованию) и тромбозам. Врождённый дефицит протеина С, протеина S или антитромбина III выявляется в 15 % случаев необъяснимых спонтанных и рецидивирующих тромбозов глубоких вен у пациентов молодого и среднего возраста.

Протеин С – один из наиболее важных факторов противосвертывающей системы крови. Он находится в постоянной циркуляции в крови в неактивном состоянии и активируется при взаимодействии с тромбомодулином на поверхности неповрежденных эндотелиальных клеток и тромбоцитов. При этом протеин С превращается в активированный протеин С (АРС) – мощный антикоагулянт, который расщепляет и инактивирует факторы свертывания Vа и VIIIа. Таким образом, в норме протеин С препятствует образованию тромбов.

Протеин С кодируется геном PROC, описано более 270 патогенных вариантов в данном гене, которые наследуются по аутосомно-доминантному типу и приводят либо к снижению количества АРС (I тип), либо к снижению активности АРС (II тип).

Частота встречаемости дефицита протеина С – приблизительно 1 случай на 200–500 человек, клинически проявляется у 1 из 20 000 человек. Врожденный дефицит протеина С связывают с рецидивирующими тромбозами. Содержание протеина C у гетерозиготных носителей составляет 30–60 % от нормального. При гетерозиготной форме дефицита протеина С риск развития венозных тромбозов увеличивается в 7 раз. Симптомы гетерозиготного носительства появляются, как правило, после полового созревания. У пациентов с дефицитом протеина С отмечается также повышенный риск развития кожных некрозов при лечении оральными антикоагулянтами кумаринового ряда.

Наследственный дефицит протеина C диагностируют у 10 % больных c ТЭЛА и тромбозами глубоких вен. Частота тромбозов во время беременности при дефиците протеина C составляет 7 %, а в послеродовом периоде – 19 %.

У гомозиготных носителей наследственного дефицита протеина C развивается неонатальная фульминантная пурпура. Данное состояние рефрактерно к терапии гепарином и антиагрегантами и чаще заканчивается фатально.

Протеин S также относится к естественным антикоагулянтам. Циркулирует в крови в двух формах: свободной (около 40 % от общего количества) и в комплексе с регуляторным белком системы комплемента (C4b-binding Protein, С4bBP) – около 60 %. Доли свободной и связанной форм протеина S регулируются количеством С4bBP. Противосвертывающей активностью обладает только свободный протеин S. Он ускоряет разрушение протеином С активированных V и VIII факторов свертывания, тем самым приводя к угнетению тромбообразования.

Протеин S кодируется геном PROS1, описано более 200 патогенных вариантов PROS1, которые проявляются в трех формах дефицита протеина S: тип I (пониженный уровень протеина S), тип II (низкая активность протеина S) и тип III (низкий уровень свободного протеина S вследствие повышенного связывания с С4-компонентом комплемента).

Недостаточность протеина S наследуется аутосомно-доминантно и является редким заболеванием. Наследственный дефицит протеина S встречается у 0,7 % популяции. Гетерозиготный дефицит протеина S в 10 раз увеличивает риск возникновения венозных тромбозов. У 50 % таких носителей тромботические проявления обнаруживают к 25-летнему возрасту. Также при наследственном дефиците протеина S возможно развитие кумарининдуцированных кожных некрозов, фульминантной (мгновенной) пурпуры и ДВС-синдрома новорождённых (гомозиготная форма дефицита).

Антитромбин III (АТ III) – плазменный гликопротеин, естественный антикоагулянт. Главная функция антитромбина III — инактивация ряда основных факторов свертывания, в том числе тромбина – фактора II (АТ III обеспечивает 75–90 % антитромбиновой активности плазмы крови), а также факторов Xa, IXa и XIa. Таким образом снижается риск тромбообразования.

АТ III кодируется геном SERPINC1, в настоящее время известно более 200 различных патогенных вариантов в данном гене, приводящих к развитию тромбофилии. Частота распространения наследственного дефицита АТ III составляет 0,4 % популяции, а у пациентов с тромбозом в анамнезе – 1 случай на 20 человек.

У пациентов с дефицитом АТ III уровень этого белка обычно составляет 40–60 % от нормы, но возможно и более выраженное его снижение. У пациентов с дефицитом АТ III 70 % эпизодов венозных тромбозов и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) происходит в возрасте до 50 лет, однако эти проявления редко встречаются до наступления половой зрелости. Частота развития тромбозов во время беременности и в послеродовом периоде при дефиците антитромбина составляет 18 и 33 % соответственно.

Для чего используется исследование?

• Диагностика этиологической причины венозных и артериальных тромбозов.
• Диагностика венозных тромбоэмболических осложнений.
• Диагностика причины тромбоэмболии ветвей легочной артерии (ТЭЛА).

Что означают результаты?

Референсные значения

У пациента не было обнаружено патогенных и вероятно патогенных вариантов в экзоне 2, 7 гена SERPINC1, экзоне 11, 12 гена PROS1, экзоне 3, 7 гена PROC.

Выявление гетерозиготной аберрации в гене PROC подтверждает диагноз "гетерозиготный дефицит протеина С". Выявление гомозиготных патогенных вариантов в гене PROC подтверждает диагноз "гомозиготный дефицит протеина С".

Выявление гетерозиготной аберрации в гене PROS1 подтверждает диагноз "гетерозиготный дефицит протеина S". Выявление гомозиготных патогенных вариантов в гене PROS1 подтверждает диагноз "гомозиготный дефицит протеина S".

Выявление гетерозиготной аберрации в гене SERPINC1 подтверждает диагноз "гетерозиготный дефицит антитромбина III". Выявление гомозиготных патогенных вариантов в гене SERPINC1 подтверждает диагноз "гомозиготный дефицит антитромбина III".

Отсутствие патогенных вариантов в генах PROC, PROS1, SERPINC1 не исключает диагноза "наследственная тромбофилия".

Важные замечания

Для получения заключения по результату исследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Кардиолог, гематолог, реаниматолог, акушер-гинеколог.

Литература

• Pabinger I, Schneider B. Thrombotic risk in hereditary antithrombin III, protein C, or protein S deficiency. A cooperative, retrospective study. Gesellschaft fur Thrombose- und Hamostaseforschung (GTH) Study Group on Natural Inhibitors. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996 Jun;16(6):742-8. doi: 10.1161/01.atv.16.6.742.
• Soare AM, Popa C. Deficiencies of proteins C, S and antithrombin and activated protein C resistance - their involvement in the occurrence of Arterial thromboses. J Med Life. 2010 Oct-Dec;3(4):412-5. PMID: 21254740.
• Varrias D, Spanos M, Kokkinidis DG, Zoumpourlis P, Kalaitzopoulos DR. Venous Thromboembolism in Pregnancy: Challenges and Solutions. Vasc Health Risk Manag. 2023 Jul 20;19:469-484. doi: 10.2147/VHRM.S404537.
• Martins TD, Annichino-Bizzacchi JM, Romano AVC, Filho RM. Principal Component Analysis on Recurrent Venous Thromboembolism. ClinApplThrombHemost. 2019 Jan-Dec;25:1076029619895323. doi: 10.1177/1076029619895323.