Выявление патологического метилирования гена SEPT9 в плазме крови при колоректальном раке

Тест используется для скрининга колоректального рака у пациентов старше 40 лет в группе среднего риска. Исследование неинвазивно и позволяет проводить скрининг по анализу крови. Положительный результат служит показанием для проведения колоноскопии в целях уточнения диагноза. При отрицательном результате необходимо регулярное прохождение скрининговых программ.

Синонимы русские

Скрининг колоректального рака.

Синонимы английские

Colorectal cancer screening.

Название гена

SEPT9.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозная кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Общая информация об исследовании

Колоректальный рак (КРР) занимает наибольший процент в структуре онкологической заболеваемости и смертности. На ранних стадиях КРР может никак не проявлять себя клинически. При появлении типичных симптомов (запоры, кровь в стуле, кишечное кровотечение, анемия, боли в животе) с высокой долей вероятности будет диагностирована поздняя стадия заболевания. В настоящее время в клиническую практику активно внедряются неинвазивные методы скрининга КРР на ранних стадиях заболевания, что способствует своевременной диагностике (в т. ч. диагностике на стадии предрака) и позволяет существенно улучшить прогноз пациентов с КРР.

Согласно международным рекомендациям, существует несколько уровней риска развития КРР: 80 % случаев относится к группе среднего риска, остальные 20 % – к высокому и очень высокому риску. Методы скрининга КРР в этих группах различаются. Если пациент относится к категории высокого или очень высокого риска, необходимо провести колоноскопию в качестве диагностики первой линии. При среднем риске возможно проведение неинвазивных тестов в качестве скрининга первой линии. Скрининг проводится после 40 лет.

Инновационным направлением скрининга КРР является выявление опухолевой ДНК в плазме крови ("жидкостная биопсия"), один из хорошо зарекомендовавших себя тестов – определение метилирования гена SEPT9 опухолевой ДНК.

Ген SEPT9 кодирует белок септин-9, задействованный в поддержании структуры мембран и организации внутриклеточного пространства. Метилирование ДНК в области промотора гена SEPT9 ведет к отключению гена, что ассоциировано со злокачественной трансформацией и развитием КРР. Метилированный ген SEPT9 (mSEPT) в составе опухолевой ДНК попадает в кровоток из новообразований, локализованных в кишечнике, в результате некроза или апоптоза клеток опухоли и может служить дифференциальным биомаркером КРР.

По данным разных исследований, чувствительность mSEPT9 составляет 50,9–93,1 % (56,1–79,3 %), специфичность – 62,2–93,8 % (89,6–99,1 %).

Частота выявления SEPT9 в зависимости от стадии КРР, по разным данным, составляет: I стадия – 37–64,9 %, II стадия – 72,7–91 %, III стадия – 73–79,3 %, IV стадия – 81,8–93,9 %).

Чувствительность в плане выявления аденом и полипов для mSEPT9 – 5–15 %, больших полипов и аденом (> 1 см) – 23 %.

Для стадии I КРР, полипов и аденом чувствительность mSEPT9 составила 35 %, 20 % и 11,2 % соответственно.

Чувствительность mSEPT9 для выявления запущенных аденом довольно низкая – 9,8–21,6 %, специфичность – 79 %.

Определение mSEPT9 в сыворотке может быть использовано как маркер метастазирования. Персистирующая позитивность по mSEPT9 7–14 дней после оперативного вмешательства ассоциирована с высоким риском метастазирования в течение года, чувствительность – 100 %.

Стоит отметить, что mSEPT9 выявляется в значительном проценте случаев при других опухолях – раке желудка (до 70 %), плоскоклеточном раке головы и шеи, карциноме печени, раке пищевода, раке легкого, холангиокарциноме, раке мочевого пузыря, – что может быть причиной ложноотрицательных результатов.

Для чего используется исследование?

Скрининг колоректального рака в группе среднего риска после 40 лет.

Что означают результаты?

Референсные значения

Не было обнаружено патологического метилирования гена SEPT9.

Выявление метилирования гена SEPT9 опухолевой ДНК в плазме крови с высокой долей вероятности свидетельствует о колоректальном раке и служит показанием для диагностической колоноскопии.

Отрицательный результат снижает вероятность наличия колоректального рака, но не исключает его на 100 %. Общая чувствительность метода, по разным данным, составляет 75–85 %. Нужно отметить, что чувствительность SEPT9 зависит от стадии колоректального рака: I – 49,5 %, II – 75,3 %, III – 73 %, IV – 81,8 %. Чувствительность для предраковых состояний SEPT9: при запущенных аденомах – 11,2 % (7,2–15,7 %), при полипах – 20 %. Рекомендовано ежегодное повторное тестирование. Исследование на SEPT9 не заменяет колоноскопию и анализ кала на скрытую кровь (FIT, FOBT).

Важные замечания

Для получения заключения по результату исследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Гастроэнтеролог, онколог.

Литература

• Nikolaou S, Qiu S, Fiorentino F, et al. Systematic review of blood diagnostic markers in colorectal cancer. Tech Coloproctol. 2018 Jul;22(7):481-498. doi: 10.1007/s10151-018-1820-3.
• Tepus M, Yau TO. Non-Invasive Colorectal Cancer Screening: An Overview. Gastrointest Tumors. 2020 Jul;7(3):62-73. doi: 10.1159/000507701.
• Müller D, Győrffy B. DNA methylation-based diagnostic, prognostic, and predictive biomarkers in colorectal cancer. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2022 May;1877(3):188722. doi: 10.1016/j.bbcan.2022.188722.
• Hariharan R, Jenkins M. Utility of the methylated SEPT9 test for the early detection of colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis of diagnostic test accuracy. BMJ Open Gastroenterol. 2020 Feb 18;7(1):e000355. doi: 10.1136/bmjgast-2019-000355.
• Hu J, Hu B, Gui YC, Tan ZB, Xu JW. Diagnostic Value and Clinical Significance of Methylated SEPT9 for Colorectal Cancer: A Meta-Analysis. Med Sci Monit. 2019 Aug 5;25:5813-5822. doi: 10.12659/MSM.915472.
• Wang Y, Chen PM, Liu RB. Advance in plasma SEPT9 gene methylation assay for colorectal cancer early detection. World J Gastrointest Oncol. 2018 Jan 15;10(1):15-22. doi: 10.4251/wjgo.v10.i1.15.
• Lu P, Zhu X, Song Y et al. Methylated Septin 9 as a Promising Biomarker in the Diagnosis and Recurrence Monitoring of Colorectal Cancer. Dis Markers. 2022 Jul 2;2022:7087885. doi: 10.1155/2022/7087885.
• Ørntoft MB, Nielsen HJ, Ørntoft TF, Andersen CL; Danish Study Group on Early Detection of Colorectal Cancer. Performance of the colorectal cancer screening marker Sept9 is influenced by age, diabetes and arthritis: a nested case-control study. BMC Cancer. 2015 Oct 29;15:819. doi: 10.1186/s12885-015-1832-6.
• Wu D, Zhou G, Jin P et al. Detection of Colorectal Cancer Using a Simplified SEPT9 Gene Methylation Assay Is a Reliable Method for Opportunistic Screening. JMolDiagn. 2016 Jul;18(4):535-45. doi: 10.1016/j.jmoldx.2016.02.005.