Генотипирование DPYD для оценки токсичности химиотерапии (DPYD*2A (c.1905+1G>A), DPYD *13 (c.1679T>G; p.Ile560Ser), c.2846A>T (p.Asp949Val) и HapB3 (c.1129–5923C>G)

Ген DPYD кодирует фермент дигидропиримидиндегидрогеназу (DPYD), который является ключевым звеном метаболизма фторпиримидинов. Фторпиримидины (5-фторурацил, капецитабин) используются в химиотерапии онкологических заболеваний: колоректального рака, рака желудка, молочной железы, яичников, печени и др. Перед началом терапии данными препаратами рекомендуется скрининг на дефицит DPYD. Частичный или полный дефицит фермента DPYD указывает на повышенный риск тяжелых токсических реакций.

Синонимы русские

Варианты гена дигидропиримидиндегидрогеназы (DPYD), генотипирование DPYD.

Синонимы английские

DPYD genotyping to predict fluoropyrimidine-induced toxicity.

Название гена

DPYD.

Метод исследования

Диагностическое секвенирование, полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозная кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не принимать пищу в течение 12 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.

Общая информация об исследовании

Ген DPYD кодирует фермент дигидропиримидиндегидрогеназу (DPYD), который является ключевым звеном метаболизма фторпиримидинов. Фторпиримидины (5-фторурацил (5-ФУ), капецитабин) используются в химиотерапии онкологических заболеваний: колоректального рака, рака желудка, молочной железы, яичников, печени и др. Перед началом терапии данными препаратами рекомендуется скрининг на дефицит DPYD. Частичный или полный дефицит фермента DPYD указывает на повышенный риск тяжелых токсических реакций. Частичный дефицит DPYD встречается у 3-5 % пациентов. Полный дефицит DPYD встречается редко – примерно у 0,01-0,5 % представителей европеоидной расы.

Ген DPYD отличается высоким полиморфизмом. Известно более 20 различных аберраций, которые ассоциированы с пониженной активностью фермента DPYD. До 50 % случаев недостаточности фермента связано с полиморфизмом c.1905+11G>A (аллель DPYD*2A). Этот полиморфизм встречается у 1-2 % европейцев, с ним связывают около 25 % случаев тяжелой непереносимости 5-ФУ. Примерно с такой же частотой встречается полиморфизм с.2846A>T , вызывающий замену p.Asp949Val и резкое снижение активности DPYD.

На сегодняшний день в клинической практике перед первым введением фторпиримидинов рекомендуется скрининг по крайней мере на четыре варианта гена DPYD: 1) c.1905+11G>A (DPYD*2A), 2) два миссенс-варианта, c.1679T> G (DPYD*13) и c.2846A>T, 3) вариант интрона (HapB3) c.1129–5923С>G, c.1236G>А.

В случае гомозиготного дефицита DPYD рекомендуется полный отказ от 5‑фторурацила, в случае гетерозиготного – снижение дозы по меньшей мере на 50 %.

Таким образом, молекулярно-генетическое исследование обеспечивает персонализированный подход, который предполагает индивидуальный выбор лекарственных средств и их доз, обеспечивающий максимально эффективную и безопасную фармакотерапию.

Для чего используется исследование?

Определение индивидуальной переносимости препаратов группы 5-фторурацила (химиотерапия 5-фторурацилом, капецитабином).

Что означают результаты?

Референсные значения

Отсутствие полиморфизмов в гене DPYD, снижающих активность дигидропиримидиндегидрогеназы, свидетельствует о стандартном риске развития осложнений при терапии препаратами группы 5-фторурацила (5-фторурацил, капецитабин).

Полиморфизмы в гене DPYD, снижающие активность дигидропиримидиндегидрогеназы, в гетерозиготном состоянии свидетельствуют о повышенном риске осложнений при терапии препаратами группы 5-фторурацила (5-фторурацил, капецитабин). Необходима редукция дозы препарата или выбор другой схемы лечения.

Полиморфизмы в гене DPYD, снижающие активность дигидропиримидиндегидрогеназы, в гомозиготном состоянии свидетельствуют о крайне высоком риске осложнений при терапии препаратами группы 5-фторурацила (5-фторурацил, капецитабин). Терапия данными препаратами противопоказана.

Важные замечания

Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Онколог, клинический фармаколог.

Литература

• Мирзаев К. Б., Федоринов Д. С., Акмалова К. А. и др. Анализ носительства клинически значимых аллельных вариантов генов TPMT и DPYD, ассоциированных с ответом на лекарственную терапию в онкогематологической практике, среди 9 этнических групп Российской Федерации. Терапевтический архив. 2020; 92 (8): 43–51. DOI: 10.26442/00403660.2020.08.000719.
• Тимошкина Н. Н., Богомолова О. А., Жужеленко И. А., Кабанов С. Н., Калабанова Е. А., Миташок И. С., Светицкая Я. В., Водолажский Д. И. Исследование полиморфизмов генов UGT1A1 и DPYD у пациентов с колоректальным раком. Сибирский онкологический журнал. 2018;17(6):49-56. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2018-17-6-49-56.
• Федоринов Д. С., Гейдаров Р. Н., Шашков И. А., Михайлович В. М., Лядова М. А., Покатаев И. А., Лядов В.К . Фармакогенетические маркеры токсичности химиотерапии опухолей желудочно-кишечного тракта: предварительный анализ // Современная онкология. – 2021. – Т. 23. – № 2. – C. 314-318. https://doi.org/10.26442/18151434.2021.2.200890.
• Deenen MJ, Meulendijks D. Recommendation on testing for dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency in the ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. AnnOncol. 2017 Jan 1;28(1):184. doi: 10.1093/annonc/mdw533.