Эффективность терапии препаратом «Клопидогрел», расширенный (CYP2C19*2, *3, *17)

Генетическое исследование, которое позволяет определить эффективность применения препарата "Клопидогрел" на основании активности фермента CYP2C19. Используется для персонализированного выбора антиагрегантов для пациентов, прогноза эффективности препарата для профилактики атеротромботических осложнений у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, ишемический инсульт или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий, прогноза эффективности препарата у пациентов с острым коронарным синдромом (без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве, а также у пациентов с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса. Результаты обследования выдаются с интерпретацией.

OMIM ID: 124020

Cytochrome P450, subfamily IIC, polypeptide 19; CYP2C19.

Синонимы русские

Цитохром Р450, полипептид 19, CYP2C19.

Синонимы английские

Mephenytoin 4-prime-hydroxylase, P450C2C, CYP2C.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Буккальный (щечный) эпителий, венозная кровь.

Общая информация об исследовании

Клопидогрел (торговая марка Plavix) является антитромбоцитарным препаратом, который снижает риск инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта у лиц с острым коронарным синдромом (ОКС) и с атеросклеротическим заболеванием сосудов (ИМ, инсульт или установленное заболевание периферических артерий в анамнезе). Клопидогрел также показан в комбинации с аспирином лицам, перенесшим чрескожные коронарные вмешательства, включая установку стента.

Эффективность клопидогрела зависит от его превращения в активный метаболит, которое осуществляется ферментом цитохрома P450 2C19 (CYP2C19). Аллель CYP2C19*1 является наиболее распространенным аллельным вариантом и ассоциирован с нормальным функциональным метаболизмом, опосредуемым цитохромом P450 2C19.

Ген CYP2C19 является высокополиморфным. В настоящее время описано более чем 2 000 его генетических (аллельных) вариантов. Большинство из них являются интронными и не изменяют функцию белка, однако описаны 25 вариантов гена, которые существенно изменяют метаболические характеристики цитохрома. Наиболее распространенными и клинически значимыми аллельными вариантами являются следующие аллели: CYP2C19*2 (c.681G>A, rs4244285), CYP2C19*3 (c.636G>A, rs4986893) и CYP2C19*17 (c.-806C>T, rs12248560).

Для аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3 характерна замена гуанина на аденин в 681-м и 636-м положении соответственно. Обе эти замены происходят в кодирующих белок областях и влияют на ферментативную активность цитохрома P450 2C19, в том числе и в отношении метаболизма клопидогреля. Однако вклад этих вариантов в снижение метаболизма неравнозначен. Наличие аллеля CYP2C19*2 приводит к полной потере функции цитохрома, в то время как наличие аллеля CYP2C19*3 понижает его активность. Таким образом, носители этих аллелей отнесены к категории промежуточных или слабых метаболизаторов клопидогрела. Это означает, что препарат будет оказывать пониженное антитромбоцитарное действие.

Аллель CYP2C19*17 характеризуется заменой цитозина на тимин в 806-м положении промоторной области. Это приводит к повышенной активности фермента в результате усиленной транскрипции гена цитохрома. Следовательно, лица, которые являются носителями этого аллеля, могут быть отнесены к категории сверхбыстрых метаболизаторов клопидогрела.

Результаты исследования аллельных вариантов гена цитохрома P450 2C19 определяют межиндивидуальную вариабельность терапевтического ответа и необходимы для подбора дозы клопидогрела.

Когда назначают исследование?

• Прогнозирование эффективности использования препарата клопидогрел.
• При отработке дозы препарата клопидогрел.

Для чего используется исследование?

Для выявления носительства аллельных вариантов гена CYP2C19, связанных с развитием резистентности к препарату клопидогрел.

Результаты исследования должны интерпретироваться специалистами только в контексте общей клинической картины.

Что означают результаты?

Результаты исследования должны интерпретироваться специалистами только в контексте общей клинической картины.

Генотипы

Важные замечания

Исследование не гарантирует отсутствия других аллельных вариантов гена CYP2C19, которые также могут влиять на функцию фермента.

Литература

• Scott SA, Sangkuhl K, Stein CM, Hulot JS, Mega JL, Roden DM, Klein TE, Sabatine MS, Johnson JA, Shuldiner AR; Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update. Clin Pharmacol Ther. 2013 Sep;94(3):317-23.
• Brown SA, Pereira N. Pharmacogenomic Impact of CYP2C19 Variation on Clopidogrel Therapy in Precision Cardiovascular Medicine. J Pers Med. 2018 Jan 30;8(1):8. doi: 10.3390/jpm8010008.
• Pereira NL, Rihal CS, So DYF, Rosenberg Y, Lennon RJ, Mathew V, Goodman SG, Weinshilboum RM, Wang L, Baudhuin LM, Lerman A, Hasan A, Iturriaga E, Fu YP, Geller N, Bailey K, Farkouh ME. Clopidogrel Pharmacogenetics. Circ Cardiovasc Interv. 2019 Apr;12(4):e007811. doi: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.119.007811.