Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Криглера – Найяра (ген UGT1A1)

Синдром Криглера – Найяра – врождённая наследственная злокачественная неконъюгированная гипербилирубинемия, характеризующаяся желтухой и поражением нервной системы. Выделяют два типа заболевания, различающихся по степени тяжести. Наследуется аутосомно-рецессивно. Синдром очень редкий, частота возникновения – 1 случай на 1 млн новорождённых. Гипербилирубинемия является следствием нарушения конъюгации в печени билирубина с глюкуроновой кислотой, обусловленного отсутствием или значительной недостаточностью фермента уридинфосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ). Вызван патогенными вариантами в гене UGT1A1.

Синонимы русские

Врождённая наследственная злокачественная неконъюгированная гипербилирубинемия, дефицит уридинфосфат-глюкуронозилтрансферазы.

Синонимы английские

Crigler-Najjar syndrome, bilirubin uridinediphosphate glucuronosyltransferase deficiency, bilirubin-UGT deficiency.

Название гена

UGT1A1.

Метод исследования

Диагностическое секвенирование, полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозная кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не принимать пищу в течение 12 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.

Общая информация об исследовании

Синдром Криглера – Найяра – врождённая наследственная злокачественная неконъюгированная гипербилирубинемия, характеризующаяся желтухой и поражением нервной системы. Синдром очень редкий, частота возникновения – 1 случай на 1 млн новорождённых. Гипербилирубинемия является следствием нарушения конъюгации в печени билирубина с глюкуроновой кислотой, обусловленного отсутствием или значительной недостаточностью фермента уридинфосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ). Вызван аберрациями в гене UGT1A1. Наследуется аутосомно-рецессивно.

Выделяют два варианта синдрома Криглера – Найяра, различающихся по степени тяжести.

1-й тип – полное отсутствие активности УДФ-ГТ. Развивается при наличии патогенных вариантов в структурной части обеих копий гена UGT1A1, что приводит к образованию неполноценного фермента УДФ-ГТ, который разрушается. В связи с этим реакции глюкуронизации билирубина не происходит и непрямой билирубин накапливается в организме, в том числе в ядрах серого вещества, обуславливая тяжёлую клинику заболевания. 1-й тип характеризуется злокачественным прогрессирующим течением. Манифестация наступает в первые часы жизни. Клинические проявления: желтушность склер и кожных покровов, судороги, опистотонус, нистагм, атетоз, билирубиновая энцефалопатия. Уровень билирубина в крови выше 200 мкмоль/л. В желчи полностью отсутствует конъюгированный билирубин. Без лечебных мероприятий больные погибают в течение первого года жизни от ядерной желтухи. В связи с отсутствием УДФ-ГТ фенобарбитал не имеет точки приложения и лечение данным препаратом неэффективно.

2-й тип, или синдром Ариаса, – активность фермента менее 20 % от нормальной. Заболевание также обусловлено вариантами в кодирующей последовательности гена UGT1A1. Больные часто являются компаунд-гетерозиготами, имеющими в одной хромосоме инсерцию в промотере, а в другой – миссенс-вариант в экзоне. Кроме того, описаны пациенты, несущие инсерции в промоторной области гена UGT1A1 в гомозиготном состоянии в сочетании со структурным вариантом в экзоне. При 2-м типе манифестация наступает несколько позже, чем при 1-м, от нескольких первых месяцев до первых лет жизни. У ряда больных желтуха может не проявляться до подросткового возраста и неврологические осложнения наблюдаются редко; в некоторых случаях клиническая симптоматика отсутствует. Клинические проявления сходны с 1-м типом, но менее тяжёлые. Редко, при интеркуррентных инфекциях или в условиях стресса, у больных с синдромом Криглера – Найяра 2-го типа может возникать билирубиновая энцефалопатия. Биохимические показатели: уровень билирубина в крови менее 200 мкмоль/л. Желчь пигментирована и содержит билирубин-глюгуронид. Проба с фенобарбиталом положительная.

Варианты гена UGT1A1 связаны с нарушением метаболизма билирубина, что клинически выражается в виде синдрома Жильбера (СЖ), синдрома Криглера – Найяра 1-го и 2-го типов, а также повышенной токсичности при приеме ряда лекарственных препаратов (индинавир, иринотекан, атазанавир, сорафениб, тоцилизумаб, белиностат, парацетамол и др.). Общее проявление этих состояний – неконъюгированная гипербилирубинемия. Наиболее частый вариант в гене UGT1A1, ассоциированный с СЖ, у лиц, проживающих в Европе, – UGT1A1*28 – увеличенное до 7 количество ТА-повторов в промоторе гена UGT1A1. Синдром Криглера – Найяра 2-го типа часто ассоциирован с увеличением количества ТА-повторов до 7 или 8, но, в отличие от синдрома Жильбера для его развития необходимо присутствие в генотипе других структурных вариантов в гене UGT1A1.

Для чего используется исследование?

• Диагностика синдрома Криглера – Найяра.
• Дифференциальная диагностика непрямой гипербилирубинемии.

Что означают результаты?

Референсные значения

Выявление гомозиготных и сложных гетерозиготных вариантов в гене UGT1A1 подтверждает наличие синдрома Криглера – Найяра.

Важные замечания

Для получения заключения по результату исследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Педиатр, гастроэнтеролог, генетик.

Литература

• Иванова А. А., Максимов В. Н. Молекулярно-генетические аспекты синдрома Жильбера, синдромов Криглера – Найяра I и II типов. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;(8):56-62. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-204-8-56-62.
• Ebrahimi A, Rahim F. Crigler-Najjar Syndrome: Current Perspectives and the Application of Clinical Genetics. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2018;18(3):201-211. doi: 10.2174/1871530318666171213153130.
• Strauss KA, Ahlfors CE, Soltys K et al. Crigler-Najjar Syndrome Type 1: Pathophysiology, Natural History, and Therapeutic Frontier. Hepatology. 2020 Jun;71(6):1923-1939. doi: 10.1002/hep.30959.
• Strassburg CP. Hyperbilirubinemia syndromes (Gilbert-Meulengracht, Crigler-Najjar, Dubin-Johnson, and Rotor syndrome). Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010 Oct;24(5):555-71. doi: 10.1016/j.bpg.2010.07.007.