Комплексная диагностика наследственных причин поражения печени. Гены HFE, ATP7B, A1AT, PNPLA3

Наследственные заболевания печени приводят к раннему развитию гепатита и хронической печеночной недостаточности. Их причиной являются аберрации в генах, кодирующих ферменты или транспортные белки, задействованные в метаболических процессах в печени. К наиболее распространённым генетическим причинам патологии печени относят классический гемохроматоз, болезнь Вильсона – Коновалова, дефицит альфа-1-антитрипсина, полиморфизм I148M в гене PNPLA3 при различных диффузных заболеваниях печени. Молекулярно-генетическая диагностика позволяет существенно снизить частоту инвазивных диагностических вмешательств.

Синонимы русские

Наследственный гемохроматоз ("бронзовый" диабет, пигментный цирроз печени), болезнь Вильсона – Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Вестфаля – Вильсона), дефицит альфа-1-антитрипсина, неалкогольная жировая болезнь печени, стеатогепатит.

Синонимы английские

Hereditary hemochromatosis, Wilson's disease (hepatolenticular degeneration), alpha-1 antitrypsin deficiency, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), steatohepatitis.

Название гена

HFE, ATP7B, A1AT, PNPLA3.

Метод исследования

Диагностическое секвенирование, полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозная кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не принимать пищу в течение 12 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.

Общая информация об исследовании

Наследственные заболевания печени приводят к раннему развитию гепатита и хронической печеночной недостаточности. Их причиной являются аберрации в генах, кодирующих ферменты или транспортные белки, задействованные в метаболических процессах в печени. К наиболее распространённым генетическим причинам патологии печени относят классический гемохроматоз, болезнь Вильсона – Коновалова, дефицит альфа-1-антитрипсина, полиморфизм I148M в гене PNPLA3 при различных диффузных заболеваниях печени. Молекулярно-генетическая диагностика позволяет существенно снизить частоту инвазивных диагностических вмешательств.

Наследственный гемохроматоз – основная причина перегрузки организма железом. Заболевание развивается вследствие аберраций в гене HFE, участвующем в регуляции секреции гепсидина – белка, отвечающего за ограничение всасывания железа. При данной патологии из-за избыточного поступления железа оно накапливается в различных органах и тканях, повреждая их. Основным органом-мишенью является печень – гепатоциты подвергаются апоптозу с последующим фиброзом органа. Исследование включает в себя поиск трех наиболее распространённых аберраций в гене HFE: p.C282Y, p.H63D и p.S65C.

Болезнь Вильсона – Коновалова связана с повреждением печени из-за избытка другого металла – меди. В норме её излишек должен секретироваться в желчь путем включения ее в белок-транспортер церуллоплазмин. Заболевание развивается вследствие аберраций в гене ATP7B, ответственном за этот процесс. Наиболее распространенная в российской популяции аберрация – p.H1069Q.

Дефицит альфа-1-антитрипсина наиболее известен своими легочными проявлениями (эмфизема, хроническая обструктивная болезнь легких), однако Z-фенотип заболевания способен обуславливать патологию печени. Патогенные варианты в гене SERPINA1 приводят к синтезу аберрантного белка, которой склонен образовывать конгломераты в эндоплазматической сети гепатоцитов с их последующей гибелью путем апоптоза. Два наиболее распространённых патогенных варианта в данном гене: p.G264V и p.G342L.

Неалкогольная жировая болезнь печени относится к наиболее распространенным диффузным патологиям печени. Это доброкачественное заболевание, способное в ряде случаев стремительно прогрессировать с формированием фиброза и цирроза. Генетически риск этой прогрессии обусловлен полиморфизмом p.I148M в гене PNPLA3. Он способствует накоплению жирового компонента печени, а также провоцирует трансформацию звездчатых клеток в клетки, секретирующие коллаген. Отмечено, что данная аминокислотная замена связана с более быстрым прогрессированием других диффузных заболеваний печени, таких как алкогольная болезнь печени, хронические вирусные гепатиты B и C, лекарственное поражение печени, а также криптогенные фиброзы и циррозы.

Для чего используется исследование?

• Дифференциальная диагностика гепатита.
• Диагностика болезни Вильсона – Коновалова.
• Диагностика печеночной формы альфа-1-антитрипсиновой недостаточности.
• Диагностика гемохроматоза.
• Диагностика стеатогепатита при неалкогольной жировой болезни печени.

Что означают результаты?

Референсные значения

Наличие гомозиготной аберрации C282Y в гене HFE или компаунд-гетерозиготность C282Y и другой аберрации подтверждает диагноз "наследственный гемохроматоз". Носительство единичной гетерозиготной аберрации при характерной клинической картине заболевания увеличивает вероятность избыточного накопления железа в организме. Отсутствие распространенных патогенных вариантов в гене HFE значительно снижает вероятность наличия наследственного классического гемохроматоза, однако не исключает его.

Наличие гомозиготной аберрации в гене ATP7B или компаунд-гетерозиготность подтверждает диагноз "болезнь Вильсона – Коновалова". Носительство единичной гетерозиготной аберрации при характерной клинической картине заболевания значительно увеличивает вероятность диагноза "болезнь Вильсона – Коновалова". Отсутствие распространенных патогенных вариантов в гене ATP7B значительно снижает вероятность диагноза "болезнь Вильсона – Коновалова", однако не исключает его.

Наличие гомозиготной аберрации в гене SERPINA1 или компаунд-гетерозиготность подтверждает диагноз "дефицит альфа-1-антитрипсина". Носительство одной гетерозиготной аберрации ведет к снижению продукции фермента, обуславливая предрасположенность к заболеваниям легких и печени. Отсутствие распространённых патогенных вариантов в гене SERPINA1 практически исключает диагноз "наследственный дефицит альфа-1-антитрипсина".

Отсутствие полиморфизма p.I148M снижает вероятность злокачественного течения неалкогольной жировой болезни печени. Носительство полиморфизма p.I148M, особенно его гомозиготной формы, значительно увеличивает риски перехода простого неалкогольного стеатоза в стеатогепатит.

Важные замечания

Для получения заключения по результату исследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Гастроэнтеролог, терапевт, генетик.

Литература

• Назаров В. Д., Лапин С. В., Согоян М. А. Генетические причины поражения печени. Медицина: теория и практика. 2018. Т. 3. № 1. С. 69.
• Гернер Е. А., Назаров В. Д., Федорова Т. Ф. и др. Клинико-лабораторная и молекулярно-генетическая диагностика болезни Вильсона – Коновалова. Российский неврологический журнал. 2019;(3):10-18.
• Сидоренко Д. В., Назаров В. Д., Лапин С. В., Эмануэль В. Л. Роль молекулярно-генетических факторов в патогенезе и диагностике неалкогольной жировой болезни печени (обзор литературы и собственные данные). Медицинский алфавит. 2020;(5):13-19.
• Сидоренко Д. В., Назаров В. Д., Лапин С. В. и др. Влияние полиморфизмов генов PNPLA3, SERPINA1 и HFE на течение неалкогольной жировой болезни печени. Молекулярная медицина, 2021; (3).
• Райхельсон К. Л., Ковязина В. П., Сидоренко Д. В. и др. Влияние полиморфизма гена PNPLA3 на течение неалкогольной жировой болезни печени. РМЖ. 2019;12:85-88.