Диагностика криопиринассоциированных периодических синдромов (экзон 3 гена NLRP3)

Криопиринассоциированные периодические синдромы, или криопиринопатии, – наследственные моногенные аутовоспалительные синдромы, характеризующиеся хроническим рецидивирующим течением, лихорадкой, кожными высыпаниями по типу крапивницы, офтальмологической патологией (конъюнктивит, увеит), широким спектром поражения суставов (от артралгий до персистирующего артрита), вовлечением центральной и периферической нервной системы, в некоторых случаях – развитием нейросенсорной тугоухости, амилоидоза и почечной недостаточности. Обусловлены аберрациями в гене NLRP3, кодирующем криопирин. Наследуются по аутосомно-доминантному типу.

Синонимы русские

Криопиринассоциированные периодические синдромы, криопиринопатии, семейный холодовой аутовоспалительный синдром, семейная холодовая крапивница, синдром Макла – Уэллса, хронический младенческий нервно-кожно-суставной синдром, младенческое мультисистемное воспалительное заболевание.

Синонимы английские

Cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS), familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS), familial cold urticaria (FCU), Muckle-Wells syndrome (MWS), сhronic infantile neurological cutaneous and articular (CINCA), or neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID).

Название гена

NLRP3.

Метод исследования

Диагностическое секвенирование, полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозная кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не принимать пищу в течение 12 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.

Общая информация об исследовании

Криопиринассоциированные периодические синдромы, или криопиринопатии, – наследственные моногенные аутовоспалительные синдромы, характеризующиеся хроническим рецидивирующим течением, лихорадкой, кожными высыпаниями по типу крапивницы, офтальмологической патологией (конъюнктивит, увеит), широким спектром поражения суставов (от артралгий до персистирующего артрита), вовлечением центральной и периферической нервной системы, в некоторых случаях – развитием нейросенсорной тугоухости, амилоидоза (у 20-40 % больных) и почечной недостаточности. Наследуются по аутосомно-доминантному типу.

Криопиринопатии обусловлены аберрациями в гене NLRP3, кодирующем криопирин. NLRP3 – основной компонент одноимённого типа инфламмасом, вовлечён в активацию каспаз 1 и 5, что приводит к внутриклеточному процессингу и образованию активной формы IL1β и IL18. Происходит чрезмерная и более быстрая выработка IL1β. В настоящее время разработана таргетная терапия, направленная против этого цитокина.

Существует три формы криопиринассоциированных периодических синдромов, которые представляют собой различные по степени тяжести клинические варианты одного заболевания:

1) семейный холодовой аутовоспалительный синдром / семейная холодовая крапивница (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome / Familial Cold Urticaria, FCAS/FCU);

2) синдром Макла – Уэллса (Muckle-Wells Syndrome, MWS);

3) хронический младенческий нервно-кожно-суставной синдром / младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (Chronic Infantile Onset Neurologic Cutneous Articular / Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease – CINCA/NOMID).

FCAS – легкая форма с благоприятным прогнозом, MWS протекает тяжелее, с возможностью необратимых изменений в некоторых органах (тугоухость, амилоидоз), а CINCA/NOMID – наиболее тяжелый вариант, при котором устойчивое воспаление быстро приводит к необратимым изменениям в большинстве органов и систем организма.

Для всех криопиринопатий характерно:

• раннее начало (на первом году жизни, иногда позже);
• рецидивирующая или постоянная лихорадка, уртикариаподобная сыпь, поражение суставов различной степени, конъюнктивит и головная боль;
• сыпь – наиболее ранний и постоянный признак; у большинства пациентов она появляется уже при рождении или вскоре после него, в некоторых случаях MWS и FCAS она может появиться в более позднем возрасте; сыпь макулопапулярная, напоминающая крапивницу, покрывает все тело и усиливается в периоды воспалительных атак.

Семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS/FCU)

Характеризуется сыпью, артралгиями, конъюнктивитом и лихорадкой после воздействия холода. FCAS отличается от других периодических синдромов наличием четкого провоцирующего фактора – холода, ранним началом (обычно до шестимесячного возраста) и небольшой продолжительностью эпизодов – менее 24 часов. У одних пациентов симптомы появляются после серьезного переохлаждения (например, в холодные ветреные дни), а у других – после совсем незначительных воздействий (употребление холодной пищи или напитков, плавание, пребывание вблизи кондиционера). Симптомы появляются через 1-2 часа после воздействия холода. Средняя длительность приступа – 12 часов (от 30 минут до 72 часов), у 94 % пациентов большинство приступов заканчивается менее чем за 24 часа. Случаи амилоидоза при FCAS исключительно редки (2-4 %).

Синдром Макла – Уэллса (MWS)

Это более тяжелый вариант криопиринопатии, при котором помимо сыпи, лихорадки и конъюнктивита, в период воспалительных атак отмечается артрит и боль в животе. У части пациентов с возрастом развивается сенсорная тугоухость. Воспалительные атаки при синдроме Макла – Уэллса длятся 24-72 часа и чаще всего провоцируются холодом, сыростью, стрессом, физическими нагрузками или неизвестными факторами. При этом связь приступов с воздействием холода не так очевидна, как при FCAS. Суставной синдром при MWS может варьироваться от непродолжительных артралгий до полиартритов с вовлечением, как правило, крупных суставов. Нейросенсорная тугоухость развивается у 50-70 % пациентов, обычно в подростковом возрасте. После нескольких лет заболевания у 20-40 % больных MWS развивается системный амилоидоз.

Хронический младенческий нервно-кожно-суставной синдром / младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (CINCA/NOMID)

Это наиболее тяжелая форма криопиринопатий, характеризующаяся персистирующим выраженным воспалением с поражением кожи, костей, суставов и центральной нервной системы (ЦНС). CINCA/NOMID дебютирует и протекает независимо от провоцирующих факторов. В отличие от других синдромов периодической лихорадки, при синдроме CINCA/NOMID лихорадка присутствует практически ежедневно, нередко с первых дней жизни, или же могут отмечаться непродолжительные, но очень частые ее эпизоды. Также постоянным симптомом является уртикароподобная сыпь, которая может менять локализацию, быть более или менее выраженной, но присутствует практически все время от начала заболевания. Поражение ЦНС у пациентов с синдромом CINCA/NOMID характеризуется развитием хронического асептического менингита, вызванного нейтрофильной инфильтрацией мозговых оболочек. У 75 % детей с синдромом CINCA/NOMID формируется нейросенсорная тугоухость. Нередко дети отстают в умственном развитии и страдают от симптоматической эпилепсии. Стойкие изменения суставов появляются в течение первых лет жизни в виде полиартрита с симметричным поражением крупных суставов. Характерен усиленный рост метафизов и эпифизов длинных трубчатых костей, надколенника, а также ускорение оссификации ядер окостенения, что приводит к серьезным деформациям и контрактурам в конечностях, нарушению их функции и болевому синдрому. Поражение глаз при синдроме CINCA/NOMID характеризуется конъюнктивитом, передним (50 %) или задним (20 %) увеитом, атрофией зрительного нерва (25 %). Больные имеют дисморфические особенности: седловидную переносицу, макроцефалию, нависающий лоб, низкий рост с короткими утолщенными конечностями. Нередко определяется увеличение лимфатических узлов и селезенки. АА-амилоидоз является основным осложнением и причиной гибели пациентов.

Для чего используется исследование?

• Диагностика криопиринассоциированных периодических синдромов.
• Дифференциальная диагностика лихорадки неясного генеза.
• Дифференциальная диагностика серозитов, таких как перитонит, синовит, плеврит, перикардит и менингит.
• Дифференциальная диагностика амилоидоза.
• Раннее выявление заболевания у родственников.

Что означают результаты?

Референсные значения

Не обнаружено патогенных вариантов в 3-м экзоне гена NLRP3.

Выявление патогенных или условно-патогенных вариантов в гене NLRP3 может свидетельствовать о наличии одной из форм криопиринассоциированного периодического синдрома: семейного холодового аутовоспалительного синдрома, семейной холодовой крапивницы, синдрома Макла – Уэллса, хронического младенческого нервно-кожно-суставного синдрома, младенческого мультисистемного воспалительного заболевания. Необходимо сопоставление данных молекулярно-генетического исследования с клинической картиной.

Отсутствие патогенных или условно-патогенных вариантов в гене NLRP3 значительно снижает вероятность наличия криопиринассоциированного периодического синдрома, но полностью не исключает диагноза.

Важные замечания

Для получения заключения по результату исследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Педиатр, генетик.

Литература

• Криопиринассоциированные периодические синдромы. Клинические рекомендации Ассоциации детских ревматологов и Ассоциации медицинских генетиков, 2023 г.
• Gattorno M, Hofer M, Federici S et al. Eurofever Registry and the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO). Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019 Aug;78(8):1025-1032.
• Twilt, M., Benseler, S.M. (2019). Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes (CAPS). In: Efthimiou, P. (eds) Auto-Inflammatory Syndromes. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-319-96929-9_8.
• А. Л. Козлова, О. В. Барабанова, М. П. Калинина, А. Ю. Щербина. Аутовоспалительные синдромы в педиатрии (обзор литературы и собственные клинические наблюдения). Педиатрия Онкогематология № 10 (111) / 2015.