Генодиагностика острой перемежающейся порфирии. Ген HMBS

Острая перемежающаяся порфирия (ОПП) – наиболее распространенная и тяжело протекающая форма острых печеночных порфирий. Она обусловлена дефицитом одного из ферментов системы биосинтеза гема – гидроксиметилбилансинтазы (HMBS). Наследуется аутосомно-доминантно с неполной пенетрантностью, однако вероятность ее клинического проявления у носителей вариантов в гене HMBS составляет лишь 10-20 %. К факторам, провоцирующим развитие приступа, относятся некоторые лекарственные препараты, лютеиновая фаза менструального цикла, гормональные контрацептивы, голодание и низкокалорийная диета, алкоголь, стресс, инфекции и др. Поскольку менструальный цикл является главным эндогенным провоцирующим фактором, более 80 % пациентов с острой порфирией составляют женщины в возрасте от 20 до 45 лет. Заболевание имеет присту­пообразное течение. Наиболее характерные проявления: боли в животе и полиневрит.

Синонимы русские

Острая перемежающаяся порфирия, острая порфирия.

Синонимы английские

Acute intermittent porphyria (AIP), acute porphyria.

Метод исследования

Диагностическое секвенирование, полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Название гена

HMBS.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозная кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не принимать пищу в течение 12 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.

Общая информация об исследовании

Порфирии – группа редких наследственных метаболических заболеваний, в основе которых лежит генетический дефект функциональной активности ферментов, участвующих в биосинтезе гема. Биосинтез гема включает в себя восемь этапов, и на­рушения в любом из участвующих в них ферментов приводят к развитию различных вариантов порфирии, обусловленных накоплением в организме токсичных предшественников гема.

Острая перемежающаяся порфирия (ОПП) – наиболее распространенная (составляет более 85 % всех случаев) и тяжело протекающая форма острых печеночных порфирий. Она обусловлена дефицитом третьего фермента системы биосинтеза гема – гидроксиметилбилансинтазы (HMBS), другое название – порфобилиногендезаминаза (PBGD). Имеет доминантный тип наследования с неполной пенетрантностью, однако вероятность ее клинического проявления у носителей вариантов в гене HMBS составляет лишь 10-20 %. Это позволяет предположить, что наличие такого варианта является обязательным, но недостаточным условием для развития заболевания. К факторам, провоцирующим развитие приступа, относятся лекарственные препараты (бар­битураты, антиконвульсанты, рифампицин и сульфаниламидные антибиотики), лютеиновая фаза менструального цикла, гормональные контрацептивы, голодание и низкокалорийная диета, алкоголь, стресс, инфекции и др. Поскольку менструальный цикл является главным эндогенным провоцирующим фактором, более 80 % пациентов с острой порфирией составляют женщины в возрасте от 20 до 45 лет. Заболевание редко проявляется до пубертатного возраста, а также в менопаузе. Атаки порфирии у мужчин возможны, но встречаются гораздо реже, чем у женщин. Все провоцирующие экзоген­ные и эндогенные факторы стимулируют экспрессию синтазы дельта-аминолевулиновой кислоты (ALAS1) – стартового фермента цикла биосинтеза гема. Также существует гипотеза о дополнительных генетических детерми­нантах пенетрантности ОПП.

Заболевание имеет присту­пообразное течение. Наиболее характерный симптом – боли в животе, которые могут локализоваться в различных его участках, может развиваться тошнота, рвота, та­хикардия и гипертония. Поражение нервной системы проявляется тяжелым полиневритом, что обусловлено воздействием токсичных порфириновых предшествен­ников (δ-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена) на висцеральную, периферическую, автономную и центральную нервные системы (ЦНС). Нарушения ЦНС проявля­ются в виде тревожности, бессонницы, галлюцинаций, депрессии, паранойи, дезориентации. Перифериче­ская невропатия вызывает боль и слабость и может прогрессировать до тетрапареза и затруднения ды­хания. Лабораторные проявления: повышение уровня порфобилиногена и δ-аминолевулиновой кислоты в моче, снижение активности порфобилиногендеаминазы.

Диагноз "острая перемежающаяся порфирия" основывается на клинических симптомах, специфических лабораторных данных, снижении активности порфобилиногендеаминазы и обнаружении патогенных вариантов в гене HMBS.

Для чего используется исследование?

Диагностика острой перемежающейся порфирии.

Что означают результаты?

Референсные значения

Патогенных вариантов, вероятно патогенных вариантов гена HMBS обнаружено не было.

Отсутствие патогенных и условно-патогенных вариантов в гене HMBS значительно снижает вероятность у пациента острой перемежающейся порфирии. Данный тест не выявляет случаи протяженных делеций и дупликаций гена HMBS, а также вариантов в некодирующей области гена. Кроме этого, данный тест не позволяет исключить другие формы порфирии: вариегатную порфирию, врожденную копропорфирию, наследственную эритропоэтическую порфирию и позднюю кожную порфирию.

Патогенный или условно-патогенный вариант гена HMBS подтверждает диагноз "острая перемежающаяся порфирия". Возможно носительство патогенных вариантов гена HMBS без клинических проявлений.

Важные замечания

Для получения заключения по результату исследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Невролог, гематолог, терапевт.

Литература

• Острые порфирии. Клинические рекомендации. 2021 г.
• Пшеничникова О. C., Гончарова М. В., Пустовойт Я. С., Карпова И. В., Сурин В. Л. Пилотное исследование генетической предрасположенности к клиническим проявлениям острой перемежающейся порфирии. Гематология и трансфузиология. 2019;64(2):123-137. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-123-137.
• Li S, Lei JJ, Dong BX, Ren Y, Yang J. HMBS gene mutations and hydroxymethylbilane synthase activity in acute intermittent porphyria: A systematic review. Medicine (Baltimore). 2023 Sep 29; 102(39): e35144. doi: 10.1097/MD.0000000000035144.
• Fu Y, Jia J, Yue L, Yang R, Guo Y, Ni X, Shi T. Systematically Analyzing the Pathogenic Variations for Acute Intermittent Porphyria. Front Pharmacol. 2019 Sep 13; 10: 1018. doi: 10.3389/fphar.2019.01018.