Транс-тиретиновый амилоидоз – наиболее распространенная форма наследственного (семейного) амилоидоза. Заболевание связано с аномалиями белка транс-тиретина, кодируемого геном TTR. Среди клинических форм данного заболевания выделяют семейную амилоидную кардиомиопатию, семейную амилоидную полинейропатию и старческий семейный амилоидоз.
Синонимы русские
Наследственный транс-тиретиновый амилоидоз, ТТР-амилоидоз, семейная амилоидная кардиомиопатия, семейная амилоидная полинейропатия, старческий системный амилоидоз.
Синонимы английские
Transthyretin amyloidosis, ATTR, TTR amyloidosis, familial transthyretin amyloidosis, hereditary transthyretin amyloidosis, familial amyloid cardiomyopathy (FAC), transthyretin amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM), familial amyloid polyneuropathy, senile systemic amyloidosis (SSA).
Название гена
TTR.
Метод исследования
Диагностическое секвенирование, полимеразная цепная реакция (ПЦР).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозная кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
Не принимать пищу в течение 12 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
Общая информация об исследовании
Амилоидоз – группа наследственных или приобретенных заболеваний, связанных с внеклеточным отложением фибрилл нерастворимых белков, вызывающих тканевые структурные нарушения и органную дисфункцию. Известно более 36 специфичных белков-предшественников, способных формировать фибриллы амилоида у человека.
Транс-тиретиновый амилоидоз – наиболее распространенная форма наследственного (семейного) амилоидоза. В среднем среди населения Европы распространенность ТТР-амилоидоза составляет 1 : 100 000. В настоящее время выделяется два подтипа ТТР-амилоидоза: наследственный (мутантный, ATTR m) и немутантный, "дикий" (ATTR wt), ранее называвшийся сенильным кардиальным амилоидозом. Оба варианта связаны с аномалиями белка транс-тиретина, кодируемого геном TTR. В норме функция транс-тиретина состоит в транспортировке тироксина и ретинола (витамина А). Также он играет роль в проведении нервного импульса, регенерации нервных волокон и росте аксонов.
Наследственная форма транс-тиретинового амилоидоза (ATTRm) возникает вследствие патогенных вариантов в гене TTR, описано более 140 вариантов гена. Наиболее изученной и распространенной амилоидогенной аберрацией в мире является Val30Met (p.Val50Met). Фенотип заболевания определяется типом генетического изменения: существуют аберрации, ассоциированные с развитием кардиопатического (Val122Ile), нейропатического (Val30Met) или смешанного (Thr60Ala) вариантов. Тип наследования заболевания – аутосомно-доминантный, пенетрантность может быть неполной. В РФ распространенность носительства патогенных вариантов в гене TTR в выборке условно-здоровых доноров составляет 1 : 1 000.
Если аберрации в гене TTR не обнаруживаются, то диагноз "наследственный транс-тиретиновый амилоидоз" исключается и предполагается наличие его "дикого" типа. ATTR wt возникает у лиц пожилого возраста из-за структурной нестабильности транс-тиретина, что приводит к образованию неправильно свернутых промежуточных его форм (мономерных субъединиц).
И в том и в другом случае транс-тиретиновый тетрамер распадается на мономеры, агрегация которых в свою очередь приводит к образованию нерастворимых фибрилл амилоида. Накопление олигомеров транс-тиретина, состоящих из 6-10 мономеров, вызывает прогрессирующее нарушение функции клетки и может привести к ее гибели.
Среди клинических форм данного заболевания выделяют семейную амилоидную кардиомиопатию, семейную амилоидную полинейропатию и старческий амилоидоз у лиц пожилого возраста (старше 60-70 лет).
Амилоид может накапливаться во всех структурах сердца – клапанах, сосудах, миокарде и перикарде, проводящей системе, – вызывая соответствующую симптоматику. Среди поражений сердечно-сосудистой системы следует отметить рестриктивную кардиомиопатию: накапливаясь в мышце сердца, амилоид приводит к утолщению и уплотнению миокарда, уменьшая его податливость, вследствие чего развивается выраженная диастолическая дисфункция. При дальнейшем течении заболевания развивается сердечная недостаточность, которой свойственно быстрое прогрессирование и рефрактерность к терапии.
Другим вариантом транс-тиретинового амилоидоза является семейная амилоидная полинейропатия. В этом случае в патологический процесс вовлекаются периферические нервы. Возможно развитие сенсорной и моторной нейропатии. У части пациентов развивается вегетативная нейропатия.
Среди других органов, подверженных накоплению транс-тиретинового амилоида, почки, печень, селезенка, желудочно-кишечный тракт, костный мозг, органы внутренней секреции, язык. При том или ином поражении развивается соответствующая симптоматика.
Данный тест позволяет детектировать патогенные и условно-патогенные варианты в экзона 1-4 гена TTR, ассоциированные с наследственным транс-тиретиновым амилоидозом. Исследование последовательности гена TTR проводится путем прямого секвенирования по Сэнгеру.
Для чего используется исследование?
Что означают результаты?
Референсные значения
Не обнаружено патогенных вариантов в экзонах 1-4 гена TTR.
Отсутствие патогенных вариантов в гене TTR с высокой долей вероятности исключает у пациента семейный транс-тиретиновый амилоидоз. Однако отрицательный результат исследования не противоречит диагнозу "амилоидоз" (возможно наличие у пациента других форм заболевания).
Патогенный вариант в гене TTR в сочетании с характерной клинической картиной амилоидоза с высокой вероятностью подтверждает диагноз "транс-тиретиновый амилоидоз". Однако стоит отметить, что здоровые люди также могут быть носителями аберраций в гене TTR в связи с неполной пенетрантностью заболевания.
Важные замечания
Для получения заключения по результату исследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.
Кто назначает исследование?
Кардиолог, невролог, генетик.
Литература.