Исследование генов BRCA1, BRCA2 методом NGS

Белки, кодируемые генами BRCA1 и BRCA2, являются частью системы гомологичной рекомбинации ДНК, которая исправляет двухцепочечные разрывы ДНК. Герминальные патогенные варианты в генах BRCA1, BRCA2 приводят к значительному увеличению риска рака молочной железы, яичников, предстательной, поджелудочной железы. Пенетрантность (вероятность развития болезни в течение жизни) у носителей патогенных вариантов в данных генах варьируется для различных типов опухолей. При BRCA-ассоциированных опухолевых состояниях наблюдается более ранняя манифестация болезни с более агрессивным фенотипом опухоли. Тест используется для диагностики BRCA1-, BRCA2-ассоциированных онкологических состояний, а также при назначении таргетной терапии PARP-ингибиторами.

Синонимы русские

Рак молочной железы, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, терапия PARP-ингибиторами.

Синонимы английские

Breast cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, PARP inhibitors.

Название гена

BRCA1, BRCA2.

Метод исследования

NGS (next generation sequencing, секвенирование нового поколения).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозная кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не принимать пищу в течение 12 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.

Общая информация об исследовании

Гены BRCA1 и BRCA2 локализованы на 17-й и 13-й хромосомах соответственно. Согласно современным представлениям, BRCA1/2 проявляют себя как классические опухолевые супрессоры. Функционирование этих генов вовлечено в репарацию двухцепочечных разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации, участвующей в процессе поддержания стабильности генома. Утрата их функции влечет за собой ошибки репарации повреждений ДНК, вследствие чего активизируются гены контроля клеточного цикла, ингибирующие дальнейший рост клеток с возникшими генетическими аномалиями и индуцирующие программированную клеточную гибель – апоптоз. Накопление ошибок репарации, приводящих к нарушениям регуляции клеточного цикла, апоптоза и дифференцировки клетки и, как следствие, к генетической нестабильности, является ключевым событием в процессе канцерогенеза.

Генотипирование BRCA1, BRCA2 проводится для диагностики наследственных форм рака молочной железы и яичников, поджелудочной, предстательной железы. При выявлении наследственного рака показано обследование ближайших кровных родственников пациента. Генотипирование BRCA1, BRCA2 играет важную роль для определения показаний к терапии PARP-ингибиторами.

Генетическая предрасположенность является одним из основных факторов риска рака молочной железы (РМЖ) и рака яичников (РЯ). Доля наследственно-обусловленного РМЖ колеблется от 5 до 10 %. Наследственный РЯ встречается с частотой 10‑17 %. Наследственные формы РМЖ и РЯ характеризуются аутосомно-доминантным типом наследования с высокой (неполной) пенетрантностью, более ранним (по сравнению со спорадическими формами) возрастом возникновения и более агрессивным типом течения.

Частота встречаемости патогенных вариантов BRCA в популяции составляет 1 : 800 – 1 : 1 000, при этом она зависит от географической локализации и этнической группы, например в популяции евреев ашкенази она достигает 1:40. В российской популяции превалируют патогенные варианты в гене BRCA1, они составляют около 80 % от общего количества вариантов в генах BRCA1 и BRCA2, в то время как варианты, идентифицированные в гене BRCA2 (за исключением 6174delT), уникальны, что учитывается при формировании диагностической панели.

Для чего используется исследование?

• Для диагностики наследственных форм при раке молочной железы при подозрениях на наследственный характер заболевания:
  • у женщин с подтвержденным РМЖ при отягощенном семейном анамнезе (наличие у близких родственников РМЖ в возрасте ≤ 50 лет, рака яичников или маточных труб, рака поджелудочной железы, РМЖ у родственников мужского пола, метастатического рака предстательной железы);
  • у женщин с подтвержденным РМЖ в возрасте ≤45 лет;
  • у женщин ≤ 60 лет с тройным негативным фенотипом РМЖ (ER-, PgR-, HER2-отрицательный);
  • при первично-множественном РМЖ (включая, но не ограничиваясь установленным диагнозом "рак контрлатеральной молочной железы", "рак яичников или маточных труб", "рак поджелудочной железы");
  • при РМЖ у мужчин.

Примечание: рак молочной железы включает как инвазивный рак, так и протоковую карциному in situ.

• Для диагностики наследственных форм при раке яичников, гистологически представленным серозной или эндометриоидной карциномой высокой степени злокачественности для определения показаний к назначению таргетной терапии PARP-ингибитором.
• Для диагностики наследственных форм рака поджелудочной железы.
• Для диагностики наследственных форм рака предстательной железы при:
  • местно распространенном раке предстательной железы с метастазами в регионарных лимфоузлах;
  • метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы.

• Для определения показаний при терапии PARP-ингибиторами.

Что означают результаты?

Референсные значения

Отрицательный результат практически полностью исключает BRCA1, 2-ассоциированный опухолевый синдром, однако не исключает наследственный характер заболевания в связи с тем, что патогенные варианты могут присутствовать в ряде других генов (PALB2, ATM и так далее).

Герминальный патогенный вариант при специфическом типе злокачественного образования подтверждает наследственную этиологию заболевания. Герминальный патогенный вариант в генах BRCA1, BRCA2 у бессимптомного носителя увеличивает риск развития специфических злокачественных образований и требует принятия профилактических мер, однако требуется отметить, что риск злокачественного образования у носителей не равен 100 %.

Важные замечания

Для получения заключения по результату исследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Онколог.

Литература

• Рак молочной железы. Клинические рекомендации МЗ РФ. 2021 г.
• Рак яичников / рак маточной трубы / первичный рак брюшины. Клинические рекомендации МЗ РФ. 2020 г.
• Рак поджелудочной железы. Клинические рекомендации МЗ РФ. 2021 г.
• Рак предстательной железы. Клинические рекомендации МЗ РФ. 2021 г.
• Tung NM, Garber JE. BRCA1/2 testing: therapeutic implications for breast cancer management. Br J Cancer. 2018 Jul;119(2):141-152. doi: 10.1038/s41416-018-0127-5.
• Fu X, Tan W, Song Q, Pei H, Li J. BRCA1 and Breast Cancer: Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies. Front Cell Dev Biol. 2022 Mar 1;10:813457. doi: 10.3389/fcell.2022.813457.
• Yoshida R. Hereditary breast and ovarian cancer (HBOC): review of its molecular characteristics, screening, treatment, and prognosis. Breast Cancer. 2021 Nov;28(6):1167-1180. doi: 10.1007/s12282-020-01148-2.
• Slade D. PARP and PARG inhibitors in cancer treatment. Genes Dev. 2020 Mar 1;34(5-6):360-394. doi: 10.1101/gad.334516.119.