Расширенная диагностика патогенных вариантов в генах гомологичной рекомбинации: BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2, NBN

Тест используется для диагностики BRCA1-, BRCA2-, CHEK2-, PALB2-, NBN-ассоциированных онкологических заболеваний, а также для определения показаний к персонифицированной таргетной терапии PARP-ингибиторами.

Синонимы русские

Наследственный рак молочной железы и яичников, наследственные опухолевые синдромы.

Синонимы английские

Hereditary breast and ovarian cancer (HBOC), hereditary cancer syndromes.

Название гена

BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, NBN.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, NBN являются генами, участвующими в репарации ДНК по типу гомологичной рекомбинации (homologous recombination repair, HRR). Нарушение репарации ДНК – один из ключевых механизмов канцерогенеза. Наследственные патогенные варианты в генах HRR ассоциированы с развитием наследственных (семейных) опухолевых синдромов, при которых значительно повышается риск развития злокачественных новообразований (рак молочной железы, яичников, предстательной железы, поджелудочной железы). Генетическое тестирование позволяет персонализировать терапию и существенно повысить эффективность лечения.

Синдром наследственного рака молочной железы (РМЖ) и рака яичников (РЯ) вызывает около 5–15 % случаев рака молочной железы и до 15–20 % случаев рака яичников. Чаще всего он связан с патогенными вариантами в генах BRCA1 и BRCA2. Распространенность в популяции патогенных вариантов в генах BRCA1 и BRCA2 составляет 1:300 и 1:800 соответственно. Патогенные варианты в этих генах приводят к значительному увеличению риска развития РМЖ и РЯ (в 7 и 25 раз соответственно) по сравнению с уровнем риска в общей популяции. Патогенные варианты в данных генах высокопенетрантные, хотя вероятность манифестации рака у носителей варьируется даже в семьях, где одинаковые патогенные варианты. Пенетрантность для РМЖ находится в диапазоне от 41 до 90 %, а пенетрантность патогенных вариантов для РЯ составляет от 8 до 62 %. При данном типе РМЖ отмечена связь с ранним возрастом манифестации заболевания, билатеральным раком, высокой частотой рака яичников, рака маточных труб и первичного рака брюшины, РМЖ у мужчин,  тройного негативного подтипа РМЖ. Рак яичников у BRCA1/2-носителей гистологически характеризуется серозной карциномой высокой степени злокачественности. Также у носителей BRCA2 высокий риск рака предстательной, поджелудочной железы и меланомы.

В России характерен выраженный эффект предшественника с преобладанием патогенного варианта 5382insC (c.5266dup) в гене BRCA1 (до 90 %) у населения славянского происхождения. Также распространенными патогенными вариантами являются 1185delAG (c.68_69del), 4153delA (c.4035del), 3819delGTAAA (c.3700_3704del), 3875delGTCT (c.3756_3759del), 300T>G (c.181T>G; p.Cys61Gly), 2080delA (c.1961delA), c.5251C>T (p.Arg1751Ter), с.5161C>T (p.Gln1721Ter), c.4675G>A (p.Glu1559Lys), c.4689C>G (p.Tyr1563Ter) в гене BRCA1, а также 6174delT (c.5946del), c.3751dup, c.965_966dup, c.2899_2900del, c.8754+1G>T в гене BRCA2.

Согласно рекомендациям Российского общества клинической онкологии (RUSSCO), всем пациентам с верифицированным РЯ, гистологически представленным серозной или эндометриоидной карциномой высокой степени злокачественности, рекомендовано определение патогенных вариантов в генах BRCA1/2. У BRCA1/2-положительных пациентов при рецидивах РЯ рекомендовано назначение PARP-ингибитора в качестве поддерживающей терапии. Пациентам с BRCA1/2-ассоциированным тройным-негативным метастатическим РМЖ, получавшим ранее химиотерапию антрациклинами и таксанами с нео-/адъювантной целью, рекомендуется назначение PARP-ингибиторов.

Ген CHEK2 кодирует фермент чекпойнт-киназу-2, который активируется в ответ на повреждение молекулы ДНК, блокируя клеточный цикл в фазе G1 или запуская процесс апоптоза (клеточной гибели), выступая в качестве онкосупрессора. Патогенные варианты CHEK2 ассоциированы с наследственными формами рака молочной железы, наследуются по аутосомно-доминантному типу, передаются с вероятностью 50 % и встречаются с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Патогенный вариант c.1100del гена СНЕК2 встречается в странах Европы с частотой от 0,2 до 1,4 % и определяет 2-10-кратное увеличение риска рака молочной железы. Среди российских пациенток частота встречаемости патогенного варианта c.1100del составляет 2–5 %. Этот патогенный вариант также ассоциирован с повышенным риском опухолей других локализаций (опухоль яичника, простаты, толстой кишки, желудка, остеосаркома). Патогенный вариант c.444+1G>A ассоциирован с онкопатологией различной локализации, чаще всего с раком молочной железы, также с раком простаты, щитовидной железы. Этот патогенный вариант специфичен для славянской популяции, наиболее распространена (0,48 %) и изучена в Польше, Беларуси, Германии. Также данный тест выявляет патогенные варианты c.444+1G>A, c.893_897del, c.470T>C (p.Ile157Thr) в гене CHEK2. Помимо прочего, патогенные варианты гена CHEK2 являются причиной резистентности к химиотерапии антрациклинами у пациентов с раком молочной железы. Терапия ингибиторами PARP одобрена управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения некоторых пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы с патогенными вариантами в гене CHEK2, при этом разные патогенные варианты CHEK2 могут иметь различный ответ на терапию.

Ген PALB2 – "партнер" BRCA2 и, вероятно, обеспечивает стабильную внутриядерную локализацию и его накопление. PALB2 играет важную роль в гомологичной рекомбинации (HRR) благодаря своей способности привлекать BRCA2 и RAD51 к разрывам ДНК. Биаллельные наследственные патогенные варианты в данном гене вызывают анемию Фанкони, а гетерозиготные патогенные варианты – предрасположенность к раку молочной железы, яичников, поджелудочной железы. Патогенные варианты в гене PALB2 наследуются по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50 % риска передачи носителем патогенного варианта последующим поколениям. Данное исследование выявляет наиболее частый патогенный вариант c.1592del в гене PALB2. Терапия ингибиторами PARP одобрена FDA для лечения некоторых пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы с патогенными вариантами в гене PALB2, при этом разные патогенные варианты PALB2 могут иметь различный ответ на терапию.

Ген NBN кодирует внутриклеточный белок NBS1 (нибрин), который играет ключевую роль в распознавании и репарации двухцепочечных разрывов ДНК. Гомозиготный дефект гена NBS1 приводит к редкому наследственному заболеванию, синдрому Неймегена (Nijmegen breakage syndrome), проявляющемуся тяжелым иммунодефицитом, микроцефалией и склонностью к злокачественным новообразованиям. Гетерозиготное носительство вариантов в гене NBS1 наблюдается преимущественно в славянской популяции и ассоциировано с повышенным риском рака молочной железы и рака простаты (частота гетерозиготного носительства варианта c.657_661del в славянской популяции составляет 0,5–0,7 %). Ингибитор PARP в сочетании с антиандрогеном одобрен FDA для лечения некоторых пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы с патогенными вариантами в гене NBN.

Когда назначается исследование?

• Рак молочной железы, развившийся до 45 лет.
• Рак яичников, предстательной железы, поджелудочной железы, желудка, развившийся в раннем возрасте.
• Подозрения на наследственный характер рака молочной железы, яичников, рака предстательной железы, поджелудочной железы, желудка.
• Рак молочной железы у мужчин.
• Метастатические и агрессивные формы рака молочной железы, яичников, предстательной железы, поджелудочной железы, желудка для назначения таргетной терапии, терапии алкилирующими препаратами и производными платины.
• Рак яичников, гистологически представленный серозной или эндометриоидной карциномой высокой степени злокачественности для определения показаний к назначению таргетной терапии PARP-ингибитором.
• Кастрационно-резистентный рак предстательной железы для определения показаний к назначению таргетной терапии PARP-ингибитором.

Что означают результаты?

Референсные значения

Отрицательный результат данного исследования практически полностью исключает BRCA1-, BRCA2-, CHEK2-, PALB2-, NBN-ассоциированный опухолевый синдром.

Герминальный патогенный вариант при специфическом типе злокачественного образования подтверждает наследственную этиологию заболевания. Герминальный патогенный вариант в генах BRCA1, BRCA2 у бессимптомного носителя увеличивает риск специфических злокачественных образований и требует принятия профилактических мер, однако риск злокачественного образования у носителей не равен 100 %.

Выявление соматических патогенных вариантов в генах BRCA1, BRCA2 является одним из показаний к таргентной терапии. Выявление данных патогенных вариантов не позволяет подтвердить у пациента наследственный характер заболевания. Для этого требуется исследование герминальных вариантов генов BRCA1, BRCA2 в крови.

Важные замечания

Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Онколог, генетик.

Литература

1) Рак молочной железы. Клинические рекомендации МЗ РФ. 2021 г. 

2) Тюляндин С. А., Артамонова Е. В., Жигулев А. Н. и соавт. Рак молочной железы. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1.2. Злокачественные опухоли 2024;14(3s2):32–81.

3) Рак яичников / рак маточной трубы / первичный рак брюшины. Клинические рекомендации МЗ РФ. 2024 г.

4) Покатаев И. А., Дудина И. А., Коломиец Л. А. и соавт. Рак яичников, первичный рак брюшины и рак маточных труб. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1.2. Злокачественные опухоли 2024;14(3s2):82–101.

5) Рак предстательной железы. Клинические рекомендации МЗ РФ. 2021 г.

6) Рак поджелудочной железы. Клинические рекомендации МЗ РФ. 2024 г.

7) OnkoKB (MSK's Precision Oncology Knowledge Base).