Биогенные амины: адреналин, норадреналин, дофамин, серотонин и их метилированные метаболиты (метанефрин, норметанефрин) в сыворотке

Адреналин, норадреналин, дофамин, серотонин – это биогенные амины, являющиеся гормонами и нейромедиаторами. Их содержание значительно увеличивается в биологических жидкостях при некоторых нейроэндокринных новообразованиях.

Метанефрин свободный и норметанефрин свободный в крови – продукты распада адреналина. Используются в диагностике опухоли надпочечников – феохромоцитомы.

(В исследовании определяется количество каждого показателя в отдельности.)

Синонимы русские

Свободные катехоламины в крови, метанефрины несвязанные в крови.

Синонимы английские

Catecholamines – adrenaline, norepinephrine, dopamine + serotonin; free metanephrine blood sample, fractionated metanephrine blood sample.

Метод исследования

Высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемным масс-детектированием, высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС).

Единицы измерения

Пг/мл (пикограмм на миллилитр), нг/мл (нанограмм на миллилитр), нмоль/л (наномоль на литр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозная кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Детям в возрасте до 1 года не принимать пищу в течение 30-40 минут до исследования.
• Детям в возрасте от 1 до 5 лет не принимать пищу в течение 2-3 часов до исследования.
• Исключить из рациона авокадо, бананы, баклажаны, ананасы, сливы, помидоры, грецкие орехи в течение 72 часов до исследования.
• Не принимать пищу в течение 12 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
• Отменить (по согласованию с врачом) симпатомиметики за 14 дней до исследования.
• Полностью исключить (по согласованию с врачом) прием лекарственных препаратов в течение 24 часов перед исследованием.
• Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение в течение 24 часов до исследования.
• Не курить в течение 2 часов до исследования.

Общая информация об исследовании

Катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин) и серотонин в крови

Катехоламины – это группа сходных гормонов, вырабатываемых мозговым веществом надпочечников. Основные катехоламины: дофамин, адреналин (эпинефрин) и норадреналин. Они выбрасываются в кровь в ответ на физический или эмоциональный стресс и участвуют в передаче нервных импульсов в мозг, способствуют высвобождению глюкозы и жирных кислот в качестве источников энергии, расширению бронхиол и зрачков. Норадреналин сужает кровеносные сосуды, повышая кровяное давление, а адреналин учащает сердцебиение и стимулирует обмен веществ. После завершения своего действия эти гормоны расщепляются на физиологически неактивные вещества (гомованилиновую кислоту, норметанефрин и т. д.).

В норме катехоламины и продукты их распада присутствуют в организме в небольших количествах. Их содержание значительно возрастает на короткое время только при стрессах. Однако хромаффинные и другие нейроэндокринные опухоли могут вызывать образование больших количеств катехоламинов, что приводит к значительному повышению уровней этих гормонов и продуктов их распада в крови и моче. Это грозит длительными или кратковременными повышениями кровяного давления и, соответственно, сильными головными болями. Другие симптомы повышенного содержания катехоламинов включают в себя дрожь, повышенное потоотделение, тошноту, беспокойство и покалывание в конечностях. Кроме катехоламинов, феохромоцитомы могут синтезировать серотонин, адренокортикотропный гормон, вазоактивный интестинальный пептид, соматостатин и другие гормоны. Соответствий между размерами опухоли, уровнем катехоламинов в крови и клинической картиной не существует.

Серотонин не является катехоламином, но также относится к группе биогенных аминов с гормональной и нейромедиаторной активностью. Он синтезируется из аминокислоты триптофана и хранится в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта (80-95 % от общего количества), различных структурах головного мозга, тучных клетках кожи, тромбоцитах и некоторых других эндокринных органах. Серотонин понижает порог болевой чувствительности, регулирует функцию гипофиза, влияет на сосудистый тонус, свертываемость крови, моторику и секреторную активность желудочно-кишечного тракта.

Метанефрин свободный и норметанефрин свободный в крови

Метанефрины – конечные продукты распада катехоламинов: адреналина и норадреналина.

После выполнения своей функции в организме катехоламины превращаются в неактивные формы: дофамин – в гомованилиновую кислоту, норадреналин – в норметанефрин и ванилилминдальную кислоту, а адреналин – в метанефрин и ванилилминдальную кислоту. При этом современные анализаторы позволяют различить свободную и связанную форму метанефринов в биоматериале.

Данный анализ является гораздо более чувствительным и специфичным, чем определение адреналина, так как адреналин разрушается уже через несколько минут после высвобождения из клеток. Причем тест на свободный метанефрин более ценен в диагностике феохромоцитомы, чем определение общего содержания метанефринов.

Большинство феохромоцитом локализуется в надпочечниках. Как правило, они доброкачественные – не распространяются за пределы того места, где образовались, хотя и продолжают медленно расти. Если феохромоцитому не лечить, симптомы по мере ее роста постепенно становятся более выраженными: повышение артериального давления – гипертензия – способствует повреждению различных органов, в том числе почек и сердца, а также увеличивает риск инфаркта и инсульта.

Несмотря на то что феохромоцитома – довольно редкое заболевание, крайне важно своевременно диагностировать и лечить его, потому что эта опухоль вызывает форму артериальной гипертензии, которая поддается лечению. В большинстве случаев опухоль может быть оперативно удалена и/или вылечена медикаментозно, что позволяет уменьшить количество катехоламинов в крови, облегчить симптомы болезни и предотвратить осложнения.

Обычно этот анализ назначается вместе с определением норметанефринов.

Для чего используется исследование?

• Для диагностики хромаффинных опухолей у пациентов с соответствующими симптомами.
• Для контроля за эффективностью лечения хромаффинной опухоли, в частности после ее удаления, чтобы убедиться в отсутствии рецидивов.
• Чтобы поставить диагноз "феохромоцитома" тем, у кого наблюдаются характерные для этой опухоли симптомы.
• Для оценки эффективности лечения феохромоцитомы.

Когда назначается исследование?

• Подозрение на неопластические состояния.
• Мониторинг лечения неопластических состояний.
• Дефицит кофакторов, участвующих в обмене биогенных аминов.
• Патологические состояния, не относящиеся к неоплазиям.
• Контроль эффективности фармакотерапии, направленной на коррекцию обмена биогенных аминов.

Что означают результаты?

Референсные значения

Катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин) и серотонин в крови

Адреналин

Возраст	Референсные значения, пг/мл
2–11 сут.	36–400
11 сут. – 4 мес.	55–200
4 мес. – 1 год	55–440
1–2 года	36–640
2–3 года	18–440
3–18 лет	18–460
> 18 лет	10–200

Понижение уровня:

• снижение фильтрационной способности почек;
• коллагенозы;
• острые лейкозы, особенно у детей, из-за дегенерации хромаффинной ткани;
• дефицит S-аденозилметионина (SAMe);
• дефицит ацетилхолина;
• недостаток меди, железа, витамина B3 в форме НАДФ, биоптерина;
• дефицит тирозингидроксилазы, декарбоксилазы ароматической L-аминокислоты, сепиаптеринредуктазы;
• дефицит дофамин-β-гидроксилазы.

Повышение уровня:

• неопластические состояния:
  • нейроэндокринные опухоли;
  • при феохромоцитоме уровень адреналина в плазме обычно выше норадреналина;
• патологические состояния, не связанные с неоплазиями:
  • заболевания, связанные с болевым синдромом;
  • заболевания, связанные с плохим сном, волнением;
  • гипертонические кризы;
  • острый период инфаркта миокарда;
  • приступы стенокардии;
  • гепатит и цирроз печени;
  • гипогликемия;
  • обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
  • приступы бронхиальной астмы;
  • введение инсулина, АКТГ и кортизона (пациент должен находиться 30 минут в полном спокойствии; в случае взятия крови показатели детей, особенно до двух лет, сильнее реагируют на стресс);
• дисбаланс кофакторов:
  • при недостатке метионина возможно повышение адреналина при одновременном снижении его метаболитов (норадреналин, норметанефрин, метанефрин);
• физиологические особенности:
  • во время полетов у летчиков и пассажиров.

Также на уровень адреналина могут влиять клонидин, имипрамин, ингибиторы МАО, резерпин, амфетамин и амфетаминоподобные соединения, супрессоры аппетита, бромокриптин, буспирон, кофеин, карбидопа, леводопа, дексаметазон, диуретики, этиловый спирт, изопреналин, лабеталол, метилдопа, никотин, капли для носа (действующие на α1- и α2-рецепторы), пропафенон, теофиллин, трициклические антидепрессанты, вазодилататоры.

Норадреналин

Возраст	Референсные значения, пг/мл
2–11 сут.	170–1180
11 сут. – 4 мес.	370–2080
4 мес. – 1 год	270–1120
1–2 года	68–1810
2–3 года	170–1470
3–18 лет	85–1250
> 18 лет	80–520

Понижение уровня:

• патологические состояния, не связанные с неоплазиями:
  • снижение фильтрационной способности почек;
  • коллагенозы;
  • острые лейкозы, особенно у детей, из-за дегенерации хромаффинной ткани;
• дисбаланс кофакторов:
  • недостаток железа, витамина B3 в форме НАДФ (никотинамидадениндинуклеотидфосфата), биоптерина, метионина;
  • дефицит тирозингидроксилазы, декарбоксилазы ароматической L-аминокислоты, сепиаптеринредуктазы;
  • дефицит дофамин-β-гидроксилазы.

Повышение уровня:

• неопластические состояния:
  • нейроэндокринные опухоли;
• патологические состояния, не связанные с неоплазиями:
  • заболевания, связанные с болевым синдромом;
  • заболевания, связанные с плохим сном, волнением;
  • гипертонические кризы;
  • острый период инфаркта миокарда;
  • приступы стенокардии;
  • гепатит и цирроз печени;
  • обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
  • приступы бронхиальной астмы;
• физиологические особенности:
  • введение инсулина, адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизона;
  • во время полетов у летчиков и пассажиров.

Также на уровень норадреналина могут влиять резерпин, амфетамин и амфетаминоподобные соединения, супрессоры аппетита, бромокриптин, буспирон, кофеин, карбидопа, леводопа, клонидин, дексаметазон, диуретики, этиловый спирт, изопреналин, лабеталол, метилдопа, ингибиторы МАО, никотин, капли для носа (действующие на α1- и α2-рецепторы), пропафенон, теофиллин, трициклические антидепрессанты, вазодилататоры.

Дофамин: 5,6–44 пг/мл.

Повышение уровня:

• неопластические состояния:
  • нейроэндокринные опухоли;
  • синдром Костелло;
  • лейкемия;
• дисбаланс кофакторов:
  • дефицит дофамин-β-гидроксилазы:
• прием препаратов (амфетамин и амфетаминоподобные соединения, супрессоры аппетита, бромокриптин, буспирон, кофеин, карбидопа, леводопа, дексаметазон, диуретики, этиловый спирт, изопреналин, лабеталол, метилдопа, никотин, пропафенон, теофиллин, трициклические антидепрессанты, вазодилататоры, ингибиторы МАО).

Понижение уровня:

• дисбаланс кофакторов:
  • дефицит тирозингидроксилазы, декарбоксилазы ароматической L-аминокислоты, сепиаптеринредуктазы;
  • недостаток железа, витамина B3 в форме НАДФ (никотинамидадениндинуклеотидфосфата), биоптерина;
• прием лекарств (клонидин, имипрамин, резерпин).

Серотонин: 50–220 нг/мл.

Повышение уровня:

• неопластические состояния:
  • карциноидный синдром;
  • карциноидные опухоли;
  • опухоли, вызывающие атипичный карциноидный синдром (овсяноклеточный рак бронхов, медуллярный рак щитовидной железы);
  • опухоли яичка;
• патологические состояния, не связанные с неоплазиями: 
  • целиакия;
  • эндокардит;
  • демпинг-синдром;
  • острая кишечная непроходимость;
  • муковисцидоз;
  • острый инфаркт миокарда;
• прием лекарств (парацетамол, диазепам, напроксен, пиндолол).

Понижение уровня:

• неопластические состояния:
  • мастоцитоз;
  • карциноидные опухоли прямой кишки;
• патологические состояния, не связанные с неоплазиями:
  • фенилкетонурия;
  • синдром Дауна;
  • болезнь Хартнупа;
  • болезнь Паркинсона;
  • болезнь Верльгофа;
  • паренхиматозные заболевания печени;
  • лейкозы;
  • депрессии;
• физиологические особенности:
  • малоактивный образ жизни;
• дисбаланс кофакторов:
  • дефицит триптофана, витамина D, витамина B6, витамина B9, омега-3-жирных кислот, магния, железа (необходимы для синтеза серотонина);
• прием лекарств (этанол, имипрамин, изониазид, сульфасалазин).

Также на уровень серотонина могут влиять антидепрессанты, препараты лития, ингибиторы МАО (ипрониазид, моклобемид и др.), метилдопа, морфин, резерпин.

Поскольку на результаты данного анализа способны влиять многие факторы, а хромаффинные опухоли встречаются довольно редко, показатели часто бывают ошибочно положительными. Для уверенной постановки диагноза необходимо общее обследование пациента: оценка его физического и эмоционального состояния, принимаемых им лекарств и употребляемой пищи. При установлении мешающих точности анализа факторов и их устранении анализ могут проводить повторно, чтобы выяснить, будет ли уровень катехоламинов по-прежнему высоким. Кроме того, для подтверждения результатов учитывают тест на метанефрин в крови и/или в моче и магнитно-резонансная томограмму (МРТ) опухоли.

Повышенный уровень катехоламинов у пациента, который раньше уже лечился от хромаффинной опухоли, свидетельствует о рецидиве опухоли или о том, что терапия была не совсем эффективной.

Если концентрация катехоламинов в норме, то наличие хромаффинной опухоли маловероятно. Однако эти опухоли не всегда способствуют выработке катехоламинов с постоянной интенсивностью. Если в последнее время нет обострений гипертонии, то концентрация катехоламинов может быть близкой к норме даже при имеющейся феохромоцитоме.

Метанефрин свободный и норметанефрин свободный в крови

Метанефрин свободный: 0–0,49 нмоль/л.

Причины изменения уровня метанефрина

Понижение уровня:

• дисбаланс кофакторов:
  • недостаток железа, витамина B3 в форме НАДФ (никотинамидадениндинуклеотидфосфата), биоптерина, метионина;
  • дефицит тирозингидроксилазы, декарбоксилазы ароматической L-аминокислоты, сепиаптеринредуктазы;
  • дефицит дофамин-β-гидроксилазы.

Повышение уровня:

• неопластические состояния:
  • феохромоцитома;
  • нейробластома;
  • ганглионейробластома;
  • ганглионеврома;
  • карциноидные опухоли;
  • свободные формы метанефрина могут повышаться сильнее, чем общие;
• патологические состояния, не связанные с неоплазиями:
  • гипогликемии, вызванные инсулином;
  • нефропатии;
  • гепатит;
• физиологические особенности:
  • после тяжелой физической нагрузки.

Также на уровень метанефрина могут влиять хлорпромазин, бензодиазепины или симпатомиметики, препараты тироксина (Т4).

Учитывая, что результат анализа на метанефрин чувствителен к различным факторам и что феохромоцитома встречается довольно редко, необходимо помнить, что возможны ложноположительные результаты. Однако, когда у пациента есть характерные симптомы и отмечено значительное повышение метанефрина, требуется дальнейшее обследование. Для большей достоверности результатов вместе со свободным метанефрином могут исследоваться общие метанефрины, а также норметанефрины. Если они тоже повышены, то далее для подтверждения диагноза "феохромоцитома" проводится МРТ области надпочечников.

Повышение метанефрина у пациента с ранее диагностированной феохромоцитомой может свидетельствовать о том, что лечение было недостаточно эффективным или что опухоль возникла вновь.

Кроме феохромоцитомы, метанефрин может повышаться при параганглиоме или нейробластоме – опухолях нервной ткани.

Увеличение концентрации метанефрина также отмечается и при сепсисе.

Норметанефрин свободный: 0–0,89 нмоль/л.

Понижение уровня:

• дисбаланс кофакторов:
  • недостаток железа, витамина B3 в форме НАДФ (никотинамидадениндинуклеотидфосфата), биоптерина;
  • дефицит тирозингидроксилазы, декарбоксилазы ароматической L-аминокислоты;
  • дефицит дофамин-β-гидроксилазы.

Повышение уровня:

• неопластические состояния:
  • нейроэндокринные опухоли;
  • свободные формы метанефрина могут повышаться сильнее, чем общий метанефрин (свободный + конъюгированный);
• патологические состояния, не связанные с неоплазиями:
  • нефропатии;
  • гепатит;
  • после гипогликемий, вызванных инсулином;
• физиологические особенности:
  • после тяжелой физической нагрузки.

Также на уровень норметанефрина может влиять прием препаратов Т4.

Нормальные показатели, полученные в результате данного анализа, – весомый довод против диагноза "феохромоцитома": если уровень свободного метанефрина не повышен, то ее с высокой вероятностью можно исключить.

Что может влиять на результат?

Катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин) и серотонин в крови

• Принимаемые лекарства (ацетаминофен, аминофилин, амфетамины, препараты для подавления аппетита, кофеинсодержащие препараты, хлоралгидрат, клонидин, дексаметазон, диуретики, эпинефрин, этанол, инсулин, имипрамин, литий, метилдофа, никотин, нитроглицирин, капли в нос, трициклические антидепрессанты и сосудорасширяющие средства).
• Употребляемая пища (чай, кофе, алкоголь).
• Стрессы.

Важные замечания

• Хотя анализы на катехоламины могут помочь в диагностике хромаффинных опухолей, они не показывают, где находится опухоль, является ли она доброкачественной (хотя таких большинство), а также одна это опухоль или же их несколько.
• Количество производимых катехоламинов не обязательно соответствует размеру опухоли, хотя оно имеет тенденцию возрастать при ее увеличении.
• Анализ на метанефрин позволяет определить наличие феохромоцитомы, однако по нему нельзя понять, насколько крупная эта опухоль, доброкачественная она или нет, сколько всего опухолевых узлов. Даже небольшие феохромоцитомы могут вырабатывать очень много катехоламинов.
• Пациенту следует обсудить с врачом, какие из принимаемых медикаментов нужно исключить на время анализа.
• На результат данного исследования может повлиять прием некоторых лекарств, определенных продуктов, психоэмоциональный стресс (см. подготовку к анализу), что способно привести к завышенным показателям. Поэтому использование анализа на метанефрин не рекомендуется в качестве скрининга. Иногда требуется повторное проведение теста – чтобы убедиться в достоверности результатов.

Кто назначает исследование?

Кардиолог, эндокринолог, акушер-гинеколог, репродуктолог, андролог, ревматолог, онколог, терапевт, педиатр, хирург, невролог, психиатр, нарколог.

Литература

• Eisenhofer G., Siegert G, Kotzerke J. Current progress and future challenges in the biochemical diagnosis and treatment of pheochromocytomas and paragangliomas. Horm Metab Res. 2008 May;40(5):329-37.
• Ganim RB, Norton JA: Recent advances in carcinoid pathogenesis, diagnosis and management. Surg Oncol 2000;9: 173-179.
• Ghevariya V, Malieckal A, Ghevariya N. Carcinoid tumors of the gastrointestinal tract. South Med J. 2009 Oct;102(10):1032-40.
• Vinik AI et al. NANETS consensus guidelines for the diagnosis of neuroendocrine tumor. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34.
• Pacak K et al. Pheochromocytoma: recommendations for clinical practice from the First International Symposium. October 2005. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007 Feb;3(2):92-102.