Выявление мутаций гена BRAF в тканях опухолей

Наличие мутации V600E в гене BRAF – предиктор ответа на комбинированную таргетную терапию тирозинкиназными ингибиторами BRAF/MEK у пациентов с меланомой кожи резектабельной и нерезектабельной III стадии и IV стадий, у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого, у пациентов с метастатическим КРР, у пациентов с метастатическим раком щитовидной железы. Также исследование на наличие мутации V600E в гене BRAF рекомендовано для диагностики рака щитовидной железы и для послеоперационной стратификации риска рецидива рака щитовидной железы в целях определения послеоперационной тактики ведения пациентов.

Синонимы русские

BRAF, мутация BRAF, BRAFV600E, меланома кожи, рак щитовидной железы, немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, ингибиторы BRAF, BRAF/MEKингибиторы.

Синонимы английские

BRAF, BRAF mutation, BRAF V600E, melanoma, thyroid cancer, non-small cell lung cancer, colorectal cancer, BRAF inhibitors, BRAF / MEK inhibitors.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Образец ткани, образец ткани в парафиновом блоке.

Общая информация об исследовании

BRAF представляет собой серин / треониновую протеинкиназу, которая играет важную роль в сигнальном пути RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK). Активация этого пути передает внеклеточные сигналы в клетку через каскад событий фосфорилирования, что приводит к изменению экспрессии генов, росту, выживанию и дифференцировке клеток в нормальных и трансформированных клетках. Большинство мутаций BRAF происходит в киназном домене, что приводит к конститутивной активации BRAF и фосфорилированию MEK, независимо от предшествующей активации тирозинкиназными рецепторами или RAS. Это обуславливает конститутивную активацию ERK, которая приводит к стимулированию клеточного роста и уклонению от апоптоза и к неопластической трансформации. Наиболее частая мутация BRAF, обнаруживаемая более чем в 90 % опухолей с мутацией BRAF, представляет собой замену валина на глутаминовую кислоту по аминокислоте 600 (V600E) в киназном домене. Эта замена имитирует фосфорилирование петли активации, тем самым индуцируя конститутивную активность протеинкиназы BRAF. BRAF-мутации были описаны при меланоме (50-60 %), колоректальном раке (10 %), карциномах щитовидной желехы (30-50 %) и немелкоклеточном раке легкого (3 %).

Идентификация мутации V600Eв гене BRAF в различных типах метастатических злокачественных опухолей (меланома кожи, колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого) служит показанием к назначению АТФ-конкурентных ингибиторов BRAF в монотерапии либо в комбинации с ингибиторами MEK.

Мутация BRAF V600E представляет собой наиболее частую аберрацию, обнаруживаемую при папиллярном раке щитовидной железы (40-50 % случаев). Также данная мутация встречается в 20-40 % случаев низкодифференцированных карцином и 30-40 % случаев анапластических карцином. Наличие мутации BRAF V600E обуславливает риск обнаружения злокачественной опухоли в цитологическом материале категории Bethesda III-V в > 95 % случаев. Определение мутации BRAF V600E рекомендовано всем пациентам с высокодифференцированным раком щитовидной железы для послеоперационной стратификации риска рецидива в целях определения тактики ведения пациентов.

Для чего используется исследование?

Для определения показаний к применению комбинированной таргетной терапии тирозинкиназными ингибиторами BRAF/MEK при меланоме кожи, немелкоклеточном раке легкого, колоректальном раке и раке щитовидной железы. Исследование мутации также используется для диагностики рака щитовидной железы и послеоперационной стратификации риска рецидива рака щитовидной железы.

Когда назначается исследование?

• Рекомендовано всем пациентам с меланомой кожи резектабельной и нерезектабельной III и IV стадий, местно-распространенным и метастатическим немелкоклеточным раком легкого, метастатическим колоректальным раком, метастатическим раком щитовидной железы для определения возможности применения комбинированной таргетной терапии тирозинкиназными ингибиторами BRAF/MEK.
• Рекомендовано всем пациентам с подозрением на рак щитовидной железы (категория Bethesda III-V) для диагностики злокачественного процесса, а также для послеоперационной стратификации риска рецидива карциномы щитовидной железы в целях персонализации ведения пациентов.

Что означают результаты?

Референсные значения

Мутации V600E в гене BRAF не обнаружено.

Положительный результат

Обнаружена мутация V600E в гене BRAF, ассоциированная с эффективностью применения комбинации ингибиторов BRAF/MEK.

Важные замечания

Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у врача-онколога.

Кто назначает исследование?

Врач-онколог.

Литература

• Строяковский Д.Л., Абрамов М.Е., Демидов Л.В., Новик А.В., Орлова К.В., Проценко С.А и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению меланомы кожи. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 9). С. 243 – 258.
• Лактионов К.К., Артамонова Е.В., Бредер В.В., Горбунова В.А., Моисеенко Ф.В., Реутова Е.В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 9). С. 32 – 48.
• Dankner, M., Rose, A.A.N., Rajkumar, S. et al. Classifying BRAF alterations in cancer: new rational therapeutic strategies for actionable mutations. Oncogene 37, 3183 – 3199 (2018). https://doi.org/10.1038/s41388-018-0171–x.
• Zaman, Aubhishek et al. Targeting Oncogenic BRAF: Past, Present, and Future. Cancers vol. 11,8 1197. 16 Aug. 2019, doi:10.3390/cancers11081197.
• Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016;26(1):1‐133. doi:10.1089/thy.2015.0020.
• Sanz-Garcia E, Argiles G, Elez E, Tabernero J. BRAF mutant colorectal cancer: prognosis, treatment, and new perspectives. Ann Oncol 2017;28:2648 – 57. doi:10.1093/annonc/mdx401.