Ангиотензинпревращающий фермент (ACE). Выявление мутации Alu Ins/Del (регуляторная область гена)

Маркер связан с выявлением генетической предрасположенности к инфаркту миокарда, ишемической болезни сердца, ишемическому инсульту, болезни Альцгеймера. Он используется для прогнозирования хронической почечной недостаточности при гломерулонефрите (IgA-нефропатия), при диабетической нефропатии и ассоциирован с выносливостью организма при продолжительных физических нагрузках.

Метод исследования

Флуоресцентный электрофорез высокого разрешения.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Название гена –  ACE

OMIM +106180

Локализация гена на хромосоме  – 17q23.3 

Функция гена

Ген АСЕ кодирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ)  – циркулирующий во внеклеточном пространстве белок (карбоксипептидаза), который играет важную роль в регуляции кровяного давления и баланса электролитов, катализируя расщепление неактивного ангиотензина I до активного ангиотензина II.

Генетический маркер Alu Ins / Del

В 16-м интроне гена АСЕ выявлен инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм, заключающийся во вставке (инсерции, I) или потере (делеции, D) Alu-повтора, размером в 289 пар нуклеотидов. Делеция Alu-повтора приводит к повышению экспрессии гена ACE.

Возможные генотипы

• I/I
• I/D
• D/D

Ассоциация маркера с заболеваниями

• Инфаркт миокарда,
• ишемическая болезнь сердца,
• ишемический инсульт,
• болезнь Альцгеймера,
• хроническая почечная недостаточность,
• остеопороз,
• возрастная макулярная дегенерация,
• атеросклероз.

Общая информация об исследовании

В регуляции артериального давления у человека участвует ренин-ангиотензиновая система (РАС).

Работа РАС тесно связана с электролитами, они поддерживают гомеостаз, что необходимо для регуляции сердечной функции, баланса жидкости и многих других процессов. Один из компонентов РАС-системы – гормон ангиотензин II, который вызывает сужение сосудов, повышение артериального давления и является основным регулятором синтеза альдостерона, образующегося в клубочковой зоне коры надпочечников, единственного поступающего в кровь минералокортикоида человека. Конечным результатом такого действия является увеличение объема циркулирующей крови и повышение системного артериального давления.

Превращение неактивного ангиотензина I (представляет собой декапептид – последовательность из 10 аминокислот Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu) в активный октапептид ангиотензин II (путем удаления 2 аминокислот-His-Leu) контролирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) – циркулирующий во внеклеточном пространстве белок (карбоксипептидаза). Вторая важная функция АПФ  – деактивация брадикинина.

Кроме регуляции кровяного давления, АПФ участвует в различных процессах, происходящих в организме. Его синтезируют клетки многих тканей, таких как васкулярные эндотелиальные клетки, почечные эпителиальные клетки, тестикулярные клетки Лейдига и т. д.

В норме у разных людей уровень АПФ в плазме крови может различаться до 5 раз. У конкретного же человека уровень АПФ достаточно стабилен. Такие колебания уровня АПФ между людьми вызваны полиморфизмом гена АСЕ. В 16-м интроне гена выявлен инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм, заключающийся во вставке (инсерции, I) или потере (делеции, D) Alu-повтора, размером в 289 пар нуклеотидов. Делеция Alu-повтора приводит к повышению экспрессии гена ACE и увеличению концентрации АПФ в крови, лимфе и тканях, что является фактором, повышающим риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркта миокарда, гипертрофии левого желудочка, ишемической болезни сердца), болезни почек, атеросклероза, болезни Альцгеймера.

У лиц, гомозиготных по аллелю D (генотип D/D), уровень АПФ повышен в 2 раза по сравнению с I/I генотипом. Ассоциация D/D-генотипа с гипертрофией левого желудочка сильнее у мужчин, чем у женщин, таким образом, инсерционно-делеционный полиморфизм может выступать как маркер риска развития гипертрофии левого желудочка у мужчин среднего возраста.

Выявлена ассоциация полиморфизма с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД) – основной причиной потери зрения в пожилом возрасте. Генотип I/I встречается в 4,5 раза чаще у здоровых людей, чем у пациентов, страдающих ВМД, и, по-видимому, защищает от ВМД.

Ассоциации полиморфизма АСЕ с уровнем систолического и диастолического кровяного давления не выявлено, кроме случаев злокачественной формы гипертонической болезни (быстро прогрессирующая и тяжело протекающая, со значительным повреждением сосудов почек и сетчатки), при которой генотип D/D встречается чаще.

Также D-аллель связан с риском развития нефропатии у больных сахарным диабетом.

Аллель I ассоциирован с повышенной устойчивостью организма к физическим нагрузкам. Низкая минеральная плотность костной ткани и мышечная слабость являются основными факторами риска переломов костей у женщин при остеопорозе в постменопаузе. Выявлено, что наличие в генотипе женщины аллеля I положительно влияет на эффективность тренировки мышц (у пациенток с генотипом I/I она оказалась в 2 раза выше, чем у женщин с генотипом D/D) в ответ на физические нагрузки, на фоне гормональной терапии.

Исследования также показывают, что у высококлассных спортсменов-стайеров увеличена частота аллеля I, ассоциированная с выносливостью.

Интерпретация результатов

Оценка генотипа по маркеру:

• I/I – нормальный уровень АПФ в крови
• I/D – повышенный уровень АПФ в крови
• D/D – значительно повышенный уровень АПФ в крови

Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия "норма" и "патология", т. к. исследуется полиморфизм гена.

Литература

1. Tiret, L., Rigat, B., Visvikis, S., Breda, C., Corvol, P., Cambien, F., Soubrier, F. Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels. Am. J. Hum. Genet. 51: 197-205, 1992. [PMID: 1319114]
2. Rigat, B., Hubert, C., Alhenc-Gelas, F., Cambien, F., Corvol, P., Soubrier, F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J. Clin. Invest. 86: 1343-1346, 1990. [PMID: 1976655]
3. Berg, K. No effect of insertion/deletion polymorphism at the ACE locus on normal blood pressure level or variability. Clin. Genet. 45: 169-174, 1994. [PMID: 8062433]
4. Schunkert, H., Hense, H.-W., Holmer, S. R., Stender, M., Perz, S., Keil, U., Lorell, B. H., Riegger, G. A. J. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular hypertrophy. New Eng. J. Med. 330: 1634-1638, 1994. [PMID: 8177269]
5. Suehiro, T., Morita, T., Inoue, M., Kumon, Y., Ikeda, Y., Hashimoto, K. Increased amount of the angiotensin-converting enzyme (ACE) mRNA originating from the ACE allele with deletion. Hum. Genet. 115: 91–96, 2004. [PMID: 15164285]
6. Hamdi, H. K., Reznik, J., Castellon, R., Atilano, S. R., Ong, J. M., Udar, N., Tavis, J. H., Aoki, A. M., Nesburn, A. B., Boyer, D. S., Small, K. W., Brown, D. J., Kenney, M. C. Alu DNA polymorphism in ACE gene is protective for age-related macular degeneration. Biochem. Biophys. Res. Commun. 295: 668-672, 2002. [PMID: 12099691]
7. Woods, D., Onambele, G., Woledge, R., Skelton, D., Bruce, S., Humphries, S. E., Montgomery, H. Angiotensin-I converting enzyme genotype-dependent benefit from hormone replacement therapy in isometric muscle strength and bone mineral density. J. Clin. Endocr. Metab. 86: 2200-2204. [PMID: 11344227]