Эндотелиальная синтаза оксида азота (NOS3). Выявление мутации G894T (Glu298Asp)

Маркер связан с изменением продукции оксида азота (NO). Исследуется для выявления генетической предрасположенности к гипертонии, спазму коронарных артерий, ишемической болезни сердца, ишемическому инсульту, инфаркту миокарда, болезни Альцгеймера с поздним началом, во время беременности – к развитию артериальной гипертензии, отслойке плаценты.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Название гена - NOS3

OMIM +163729

Локализация гена на хромосоме - 7q36.1

Функция гена

Ген NOS3 кодирует белок – эндотелиальную синтазу азота 3-го типа.

Генетический маркер G894T

Участок ДНК гена NOS3, в котором гуанин (G) заменяется на тимин (T) в позиции 894, называется генетическим маркером G894Т. В результате такой замены преобразуются свойства белка, в аминокислотной последовательности которого глутаминовая аминокислота в позиции 298 замещается на аспарагиновую (Glu298Asp).

Возможные генотипы

G/G
G/Т
Т/Т

Встречаемость в популяции

Встречаемость Т-аллеля в европейской популяции составляет 32 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

Артериальная гипертензия,
инфаркт миокарда,
ишемическая болезнь сердца,
ишемический инсульт,
болезнь Альцгеймера.

Общая информация об исследовании

Артериальная гипертензия – часто встречающееся заболевание, которое может привести к значительным нарушениям здоровья (увеличивается вероятность инфарктов и инсультов) из-за повышенной нагрузки на сердечно-сосудистую систему. Многочисленными исследованиями доказано, что уровень артериального давления зависит как от генетической предрасположенности, так и от факторов внешней среды, которые именно на фоне предрасположенности оказывают наиболее значимое влияние на развитие заболевания.

Одним из патогенетических механизмов, которые могут привести к артериальной гипертензии, является нарушение сосудистой регуляции артериального давления, ассоциированное со сниженным содержанием оксида азота в крови.

Оксид азота известен как сильный эндогенный агент, вызывающий расслабление гладкой мускулатуры в стенках кровеносных сосудов, повышающий проницаемость эндотелия и подавляющий прилипание (адгезию) тромбоцитов к стенке сосуда. Снижение активности оксида азота вызывает сужение просвета артерий (вазоконстрикцию), в результате которой повышается артериальное давление и увеличивается вероятность тромбозов. Оксид азота также участвует в стимуляции нейронов, в передаче нейронами импульсов, в регуляции деятельности желудочно-кишечного тракта и органов дыхательной и мочеполовой систем, в формировании обонятельной памяти, синаптических связях (передаче нервного импульса) и в ангиогенезе (образовании новых кровеносных сосудов).

Оксид азота (NO) синтезируется из L-аргинина ферментом – синтазой оксида азота (СОА) с образованием конечного продукта L-цитруллина. Оксид азота очень нестабилен, полупериод жизни молекулы составляет не более нескольких секунд, в кровяном русле он инактивируется гемоглобином или кислородом с образованием нитрита и нитрата.

Существует три изофермента синтазы оксида азота: I, II, III типа. По физиологическим свойствам СОА подразделяются на 2 группы:

конститутивные (нейрональная (I тип) и эндотелиальная (III тип), постоянно работающие в различных тканях и типах клеток (в основном в сосудах, нервной ткани и тромбоцитах);
индуцибельные (II тип), которые начинают синтезировать NO в ответ на воспалительную реакцию.

Эндотелиальная СОА представляет собой фермент клеток эндотелиоцитов и кардиомиоцитов, синтезирующий оксид азота. Фермент кодируется геном NOS3, который экспрессируется постоянно, но его уровень повышается при физической нагрузке, стрессе, хронической гипоксии.

На характер работы гена может влиять замена азотистого основания гуанина (G) на тимин (T) в позиции 894 последовательности ДНК гена NOS3. Участок, в котором она происходит, называется генетическим маркером G894Т. В результате такого замещения в аминокислотной последовательности белка глутаминовая аминокислота в позиции 298 заменяется на аспарагиновую (Glu298Asp).

Ряд исследований показал, что у людей с генотипом Т/Т более высок риск ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и ишемического инсульта. Особенно это актуально в условиях современной жизни, когда сердечно-сосудистая система человека постоянно подвергается разнообразным стрессам. А на фоне генетической предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям (наличие в генотипе аллеля Т гена NOS3) вероятность развития патологий возрастает.

Носители Т-аллеля (генотипы Т/Т и G/T) встречаются чаще в группах беременных, страдающих гипертонией и отслойкой плаценты, по сравнению с группой женщин без данных осложнений беременности. Таким образом, наличие Т-аллеля является потенциальным независимым фактором, повышающим риск развития гипертензии при беременности.

Полиморфизм гена NOS3 по маркеру G894Т также изучен в связи с физической активностью: люди с определенным генотипом лучше отвечают на физические тренировки. Кроме того, что оксид азота – мощный сосудорасширяющий агент, вырабатывающийся в ответ на физические нагрузки, он участвует в контроле функции скелетных мышц, усвоении глюкозы скелетными мышцами во время тренировки, в выработке митохондриями АТФ (аденозинтрифосфата – главного источника энергии). Все эти процессы могут модулировать мышечную силу. Было показано, что у женщин с генотипом Т/Т наблюдается больший прирост мышечной массы в ответ на специфические нагрузки, по сравнению с женщинами с аллелем G. Это означает, что носительницы аллеля G могут заниматься такого рода тренировками в целях общего укрепления здоровья, не рассчитывая на большой прирост мышечной массы. Информация о генотипе по гену NOS3 и ряду других генов поможет спортивному врачу и тренеру подобрать индивидуальную программу для тренировок с учетом генетических особенностей.

Исследование данного генетического маркера поможет выявить предпосылки развития гипертонии и ряда других, сопутствующих ей заболеваний, вовремя начать их профилактику, а также подобрать индивидуальный режим тренировок.

Тест особенно важен при наличии частых стрессовых ситуаций в жизни, длительном стаже курения, а также выявленных случаях заболеваний сердечно-сосудистой системы у ближайших родственников.

Интерпретация результатов

Оценка генотипа по маркеру:

G/G – генотип, не ассоциированный со снижением активности NO-синтазы;
G/Т и Т/Т – генотипы, ассоциированные со снижением активности NO-синтазы, которые предрасполагают к развитию сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений.

Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Диагностическая значимость

Поскольку данный ген может иметь несколько аллельных вариантов, рекомендуется также оценивать его работу по маркеру:

[18-033] Эндотелиальная синтаза оксида азота (NOS3). Выявление мутации T(-786)C (регуляторная область гена)

Исследование рекомендуется проводить в комплексах:

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия "норма" и "патология", т. к. исследуется полиморфизм гена.

Литература

Kobashi, G., Yamada, H., Ohta, K., Kato, E.-H., Ebina, Y., Fujimoto, S. Endothelial nitric oxide synthase gene (NOS3) variant and hypertension in pregnancy. Am. J. Med. Genet. 103: 241–244, 2001.[PMID:11745998]
Hillermann, R., Carelse, K., Gebhardt, G. S. The glu29-to-asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with an increased risk for abruptio placentae in pre-eclampsia. J. Hum. Genet. 50: 415-419, 2005.[PMID:16059745]
Casas, J. P., Bautista, L. E., Humphries, S. E., Hingorani, A. D. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic heart disease: meta-analysis of 26 studies involving 23028 subjects. Circulation 109: 1359-1365, 2004.[PMID:15007011]
Berger, K., Stogbauer, F., Stoll, M., Wellmann, J., Huge, A., Cheng, S., Kessler, C., John, U., Assmann, G., Ringelstein, E. B., Funke, H. The glu298asp polymorphism in the nitric oxide synthase 3 gene is associated with the risk of ischemic stroke in two large independent case-control studies. Hum. Genet. 121: 169-178, 2007. [PMID:17165044]
Margaux A. Guidry, Matthew A. Kostek, Theodore J. Angelopoulos, Priscilla M. Clarkson, Paul M. Gordon, Niall M. Moyna, Paul S. Visich, Robert F. Zoeller, Paul D. Thompson, Joseph M. Devaney, Heather Gordish-Dressman, Eric P.Hoffman and Linda S. Pescatello. Endothelial Nitric Oxide Synthase (NOS3) +894G>T Associates with Physical Activity andMuscle Performance among Young Adults International Scholarly Research Network ISRN Vascular Medicine Volume 2012, Article ID 901801.