Интегрин бета-3 (бета-субъединица рецептора фибриногена тромбоцитов) (ITGB3). Выявление мутации T1565C (Leu59Pro)

Маркер связан с изменением свойств рецептора фибриногена и изменением агрегации тромбоцитов. Исследуется для выявления генетической предрасположенности к тромбоцитопении у новорождённых, посттрансфузионной сыпи, инфаркту миокарда, тромбоэмболии, раннему прерыванию беременности, аутизму. Имеет значение при определении риска переломов тазобедренных суставов, особенно у женщин в постменопаузе и на фоне применения гормональной заместительной терапии. Информативен при оценке эффективности терапии аспирином (его антиагрегантного свойства).

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Название гена –  ITGB3

OMIM +173470

Локализация гена на хромосоме –  17q21.32 

Функция гена

Ген ITGB3 кодирует белок интегрин бета-3 (ITGB3)  –  мембранный гликопротеин, известный как тромбоцитарный гликопротеин IIIа (platelet glycoprotein GPIIIa). На мембране тромбоцитов GPIIIa образует комплекс с GPIIb (альфа-субъединица, кодирующаяся геном ITGA2B), представляющий собой тромбоцитарный рецептор фибриногена.

Генетический маркер T1565C

Участок ДНК гена ITGB3, где происходит замена тимина (T) на цитозин (С) в позиции 1565, обозначается как генетический маркер T1565C. В результате такой замены меняются биохимические свойства белка GPIIIa, в котором аминокислота лейцин замещается на пролин в позиции 59 (Leu59Pro).

Возможные генотипы

• Т/Т
• Т/С
• С/С

Встречаемость в популяции

Встречаемость аллеля С в европейской популяции составляет 13  %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

• Тромбоэмболия
• Инфаркт миокарда
• Раннее прерывание беременности
• Аутизм
• Тромбоцитопения у новорождённых
• Посттрансфузионная пурпура

Общая информация об исследовании

Система гемостаза представляет собой совокупность биохимических процессов, обеспечивающих жидкое состояние крови, поддержание ее нормальных реологических свойств (вязкости), предупреждение и остановку кровотечений. В нее входят факторы свертывающей, естественной противосвертывающей и фибринолитической систем крови. В норме процессы в ней уравновешены, что обеспечивает жидкое состояние крови. Смещение этого равновесия вследствие внутренних или внешних факторов может повышать риск кровотечений и тромбообразования.

При повреждении стенки сосуда активируется процесс свертывания крови. Тромбоциты агрегируют (слипаются) и закрывают поврежденный участок на самом начальном этапе тромбообразования. Агрегация происходит благодаря присутствию на поверхности тромбоцитов интегриновых рецепторов, представляющих собой трансмембранные гетеродимерные комплексы, взаимодействующие с внеклеточным матриксоми передающие различные межклеточные сигналы.

Ген ITGB3 кодирует белок бета-3-интегрин (ITGB3)  –  мембранный гликопротеин, известный как тромбоцитарный гликопротеин IIIа (platelet glycoprotein GPIIIa). На мембране тромбоцитов GPIIIa образует комплекс с GPIIb, представляющий собой тромбоцитарный рецептор фибриногена, а также фактора Виллебранда и фибронектина. При повреждении стенки сосуда тромбоциты, благодаря присутствию на мембране данного рецептора, взаимодействуют с фибриногеном плазмы крови, в результате чего происходит их агрегация и формируется тромб.

Участок ДНК гена ITGB3, в котором тимин (T) может замещаться на цитозин (С) в позиции 1565, обозначается как генетический маркер T1565C. Аллель Т достаточно широко распространен в европейской популяции и встречается у 13  %. В результате меняются биохимические свойства белка GPIIIa, где происходит замещение аминокислоты лейцина на пролин в позиции 59 (Leu59Pro).

Рецептор IIb/IIIa играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Тромбоциты носителей аллеля С имеют повышенную склонность к агрегации, что может являться причиной увеличения риска тромбообразования, приводящего к сердечно-сосудистой патологии (инфаркту миокарда), тромбоэмболии и раннему прерыванию беременности вследствие тромботического поражения плаценты.

Было показано увеличение частоты аллеля С в группе пациентов, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 60 лет, в два раза по сравнению с контрольной группой.

Полиморфизм ITGB3 также ассоциирован с синдромами иммунных разрушений тромбоцитов, особенно с неонатальной тромбоцитопенией и аллоиммунной посттрансфузионной пурпурой.

При изучении полиморфизма гена ITGB3 в группе здоровых мужчин, некурящих студентов-медиков в возрасте от 21 до 24 лет, было обнаружено, что аллель С ассоциирован с повышенной выработкой тромбина и нарушением антитромботического действия аспирина на месте микрососудистых травм.

У пациентов с генотипом Т/С и С/С эффективность применения в качестве антиагрегантов такого препарата, как аспирин, снижена.

Анализ полиморфизма гена ITGB3 по маркеру T1565C у 9 233 случайно выбранных человек, из которых 267 наблюдались в течение 25 лет у врача, после перелома шейки бедра показал, что лица, гомозиготные по аллелю С (генотип С/С), имели в 2 раза выше риск перелома бедра по сравнению с генотипом Т/Т. При этом риск был особенно повышен у женщин в постменопаузе, у которых отношение рисков составило 2,6 после поправки на возраст наступления менопаузы и на применение заместительной гормональной терапии.

Выявив генотип по данному маркеру, можно оценить вероятность генетической предрасположенности к инфаркту миокарда, тромбоэмболии и провести соответствующие профилактические мероприятия, также можно использовать результаты исследования для оценки эффективности терапии аспирином.

Интерпретация результатов

Оценка генотипа по маркеру:

• Т/Т – нормальная агрегационная способность тромбоцитов
• Т/С – агрегационная способность тромбоцитов умеренно повышена
• С/С – агрегационная способность тромбоцитов высокая

Результаты исследования должен интерпретировать врач в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Генетический маркер входит в исследование:

• Генетический риск развития тромбофилии (расширенный)

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия "норма" и "патология", т. к. исследуется полиморфизм гена.

Литература

• Lefkovits, J., Plow, E. F., Topol, E. J. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptors in cardiovascular medicine. New Eng. J. Med. 332: 1553-1559, 1995. [PMID: 7739710]
• Weiss, E. J., Goldschmidt-Clermont, P. J., Grigoryev, D., Yin, Y., Kickler, T. S., Bray, P. F. A monoclonal antibody (SZ21) specific for platelet GPIIIa distinguishes PlA1 from PlA2. Tissue Antigens 46: 374-381, 1995.
• Undas, A., Brummel, K., Musial, J., Mann, K. G., Szczeklik, A. Pl(A2) polymorphism of beta-3 integrins is associated with enhanced thrombin generation and impaired antithrombotic action of aspirin at the site of microvascular injury. Circulation 104: 2666-2672, 2001. [PMID: 11723016]
• Tofteng, C. L., Bach-Mortensen, P., Bojesen, S. E., Tybjaerg-Hansen, A., Hyldstrup, L., Nordestgaard, B. G. Integrin beta-3 leu33-to-pro polymorphism and risk of hip fracture: 25 years follow-up of 9233 adults from the general population. Pharmacogenet. Genomics 17: 85-91, 2007. [PMID: 17264806]