Интерлейкин 6 (IL6). Выявление мутации G(-174)C (регуляторная область гена)

Исследуется для выявления генетической предрасположенности к инсулинзависимому сахарному диабету, задержке роста при болезни Крона, мозговым кровоизлияниям, нарушениям липидного обмена, гиперандрогении (увеличение уровня мужских половых гормонов у женщин), ювенильному ревматоидному артриту, остеопорозу, для прогнозирования развития саркомы Капоши у мужчин с ВИЧ-инфекцией.

Метод исследования

Флуоресцентный электрофорез высокого разрешения.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Название гена

IL6.

OMIM

*147620.

Локализация гена на хромосоме

7p15.3.

Функция гена IL6

Ген IL6 кодирует белок интерлейкин 6 (ИЛ-6), который участвует в развитии иммунного ответа, запуская острую фазу воспаления, а также во множестве других процессов, протекающих в организме.

Генетический маркер G(-174)C

Участок ДНК в регуляторной области гена IL6, в котором происходит замена гуанина (G) на цитозин (С), называется генетическим маркером G(-174)C. В результате такой замены наблюдается снижение экспрессии гена IL6.

Возможные генотипы

• G/G
• G/С
• С/С

Встречаемость в популяции

Встречаемость аллеля C в европейской популяции составляет 42 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

• Инсулинзависимый сахарный диабет
• Болезнь Крона
• Мозговые кровоизлияния
• Нарушения липидного обмена
• Гиперандрогения
• Ювенильный ревматоидный артрит
• Остеопороз
• Саркома Капоши

Общая информация об исследовании

Иммунитет – это комплекс реакций организма, направленных на защиту от инфекций, и веществ, отличающихся биологическими свойствами (от антигенов). Врождёнными факторами защиты являются белки-цитокины, продуцируемые клетками крови и тканей (моноцитами, макрофагами, гранулоцитами, лимфоцитами) и передающие сигналы между клетками.

Одним из белков-цитокинов является интерлейкин-6 (ИЛ-6), выполняющий огромное количество функций в организме. Он активирует продукцию белков острой фазы воспаления, участвуя в иммунной защите организма, влияет на эндокринную систему, стимулируя секрецию вазопрессина, соматотропного гормона, активируя гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и подавляя функцию щитовидной железы, оказывает термогенное действие (локально повышая температуру), а также участвует в дифференцировке нервных клеток, стимуляции гепатоцитов, пролиферации и дифференцировке В- и Т-клеток. Играет существенную роль в патогенезе остеопороза, ревматоидного артрита, онкологических и других заболеваний.

Повышение уровня ИЛ-6 в крови наблюдается при тяжелых воспалительных процессах, инфекциях, травмах.

Белок ИЛ-6 кодируется геном IL6. Участок ДНК в регуляторной области гена IL6, в котором может происходить замена гуанина (G) на цитозин (С), называется генетическим маркером G(-174)C. В результате такой замены (аллель С) наблюдается снижение экспрессии гена IL6. Кроме того, экспрессия аллеля С под воздействием липополисахаридов и ИЛ1 не меняется, в то время как на аллель G они оказывают стимулирующее действие.

Исследователями был найден ряд ассоциаций данного полиморфизма с различными заболеваниями.

Саркома Капоши

Для ВИЧ-инфицированных мужчин показана ассоциация генотипа G/G (повышенное производство ИЛ-6) и развития саркомы Капоши. Гомозиготность по аллелю С (генотип С/С) оказывает защитный эффект.

Нарушения липидного обмена

У носителей аллеля G почти в два раза повышен уровень триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), свободных жирных кислот, по сравнению с носителями C-аллеля. Это дает основание считать, что полиморфизм G(-174)C может играть важную роль в патогенезе развития нарушений липидного обмена.

Гиперандрогения

У здоровых женщин, носительниц аллеля G по маркеру G(-174)C и аллеля G по другому маркеру гена IL6 – G(-597)A, наблюдаются более высокие уровни циркулирующих ИЛ-6 и базального кортизола, 11–дезоксикортизола и 17-гидроксипрогестерона, по сравнению с носительницами аллелей С и А по данным генетическим маркерам. Таким образом, было показано, что G(-597)A и G(-174)C полиморфизмы участвуют в патогенезе гиперандрогенных расстройств.

Ассоциация с плотностью костной ткани

Наблюдается ассоциация значительного увеличения уровня С-реактивного белка (до +79 %) и маркеров резорбции кости (до +32 %) с уменьшением числа IL-6 протективных аллелей: С по маркеру G(-572)C и С по маркеру G(-174)C. Чем меньше в генотипе защитных аллелей, тем сильнее наблюдается тенденция к снижению минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника.

Сахарный диабет

Генотип С/С ассоциируется с более ранней манифестацией инсулинзависимого сахарного диабета.

Болезнь Крона

У трети детей с болезнью Крона наблюдается задержка роста. Поскольку уровень ИЛ-6 при этой болезни находится на повышенном уровне, исследователи предположили, что генотип по маркеру G(-174)C будет влиять на скорость роста у таких детей. Было обнаружено, что дети с генотипом G/G имеют большую задержку в росте и более высокие уровни ИЛ-6-индуцированного маркера воспаления (С-реактивного белка) по сравнению с генотипом С/С и С/G.

Мозговые кровоизлияния

Среди пациентов с артериовенозными мальформациями головного мозга была обнаружена связь между гомозиготностью по G-аллелю и большему риску внутричерепных кровоизлияний по сравнению с носителями аллеля С.

Интерпретация результатов

Оценка генотипа по маркеру:

• G/G – неизмененная экспрессия гена IL6 (повышенная)
• G/С – сниженная экспрессия гена IL6
• С/С – значительно сниженная экспрессия гена IL6

Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Важные замечания

Для данного маркера не существует понятия "норма" и "патология", т.к. исследуется полиморфизм гена.

Литература

• Foster, C. B., Lehrnbecher, T., Samuels, S., Stein, S., Mol, F., Metcalf, J. A., Wyvill, K., Steinberg, S. M., Kovacs, J., Blauvelt, A., Yarchoan, R., Chanock, S. J. An IL6 promoter polymorphism is associated with a lifetime risk of development of Kaposi sarcoma in men infected with human immunodeficiency virus. Blood 96: 2562-2567, 2000. [PubMed: 11001912].
• Ferrari, S. L., Ahn-Luong, L., Garnero, P., Humphries, S. E., Greenspan, S. L. Two promoter polymorphisms regulating interleukin-6 gene expression are associated with circulating levels of C-reactive protein and markers of bone resorption in postmenopausal women. J. Clin. Endocr. Metab. 88: 255-259, 2003. [PubMed: 12519862].
• Kristiansen, O. P., Nolsoe, R. L., Larsen, L., Gjesing, A. M. P., Johannesen, J., Larsen, Z. M., Lykkesfeldt, A. E., Karlsen, A. E., Pociot, F., Mandrup-Poulsen, T. Association of a functional 17-beta-estradiol sensitive IL6-174G/C promoter polymorphism with early-onset type 1 diabetes in females. Hum. Molec. Genet. 12: 1101–1110, 2003. [PubMed: 12719374].
• Pawlikowska, L., Tran, M. N., Achrol, A. S., McCulloch, C. E., Ha, C., Lind, D. L., Hashimoto, T., Zaroff, J., Lawton, M. T., Marchuk, D. A., Kwok, P.-Y., Young, W. L., UCSF BAVM Study Project. Polymorphisms in genes involved in inflammatory and angiogenic pathways and the risk of hemorrhagic presentation of brain arteriovenous malformations. Stroke 35: 2294-2299, 2004. [PubMed: 15331795].
• Sawczenko, A., Azooz, O., Paraszczuk, J., Idestrom, M., Croft, N. M., Savage, M. O., Ballinger, A. B., Sanderson, I. R. Intestinal inflammation-induced growth retardation acts through IL-6 in rats and depends on the -174 IL-6 G/C polymorphism in children. Proc. Nat. Acad. Sci. 102: 13260-13265, 2005. [PubMed: 16150725].
• Mohlig, M., Boeing, H., Spranger, J., Osterhoff, M., Kroke, A., Fisher, E., Bergmann, M. M., Ristow, M., Hoffmann, K., Pfeiffer, A. F. H. Body mass index and C-174G interleukin-6 promoter polymorphism interact in predicting type 2 diabetes. J. Clin. Endocr. Metab. 89: 1885-1890, 2004. [PubMed: 15070960].