Генодиагностика синдрома MEN 1, 2А, 2B и семейного рака щитовидной железы (MEN - 2 экзона и RET ген 6 экзонов)

Патогенные мутации во 2-м и 10-м экзонах гена MEN1 является причиной развития множественной эндокринной неоплазии 1-го типа, наследственного аутосомно-доминантного заболевания. Патогенные мутации в 10-м, 11–м, 13-16-м экзонах гена RET являются причиной развития множественной эндокринной неоплазии 2-го типа, наследственного аутосомно-доминантного заболевания.

Синонимы русские

Множественная эндокринная неоплазия (МЭН), МЭН 1, синдром Вермера, МЭН 2A, синдром Сиппла, МЭН 2B, синдром Горлина, семейный медуллярный рак щитовидной железы, ген RET, ген MEN1.

Синонимы английские

Multiple Endocrine Neoplasia type 1, 2A, 2B, MEN1, Wermer Syndrome, MEN2A, MEN2B, familial medullary thyroid carcinoma, RET gene, MEN1 gene.

Название гена

MEN1, RET.

Локализация гена на хромосоме

Локус 11q13.1 (ген MEN1), локус 10q11.21 (ген RET).

Метод исследования

Секвенирование по Сэнгеру.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Множественные эндокринные неоплазии (МЭН) представляют собой наследственные аутосомно-доминантные заболевания. МЭН 1-го типа характеризуется наличием эндокринных опухолей: образования паращитовидной железы, опухоли гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы и аденомы передней доли гипофиза. Данное заболевание обусловлено наличием инактивирующих мутаций в гене MEN1. Наличие мутаций в данном гене обнаруживается у 80-90 % пациентов с МЭН 1-го типа. Наиболее распространенными являются мутации в экзонах 2 и 10. Также патогенные мутации в гене MEN1 наблюдаются и при семейном изолированном гиперпаратиреоидизме, который не относится к МЭН 1-го типа. Клинические проявления обусловлены либо гиперпродукцией гормонов, либо ростом опухоли:

• опухоли паращитовидной железы являются основной эндокринопатией при данном синдроме: у 90 % людей с МЭН 1-го типа начало приходится на возрастной интервал от 20 до 25 лет; отмечается гиперкальциемия, которая клинически проявляется к 50 годам, симптомами являются вялость, депрессия, спутанность сознания, анорексия, запор, тошнота, рвота, полиурия, дегидратация, гиперкальциурия, уролитиаз, повышенная резорбция костной ткани (высокий риск переломов), артериальная гипертензия, укорочение интервала QT на ЭКГ;
• наиболее частой опухолью передней доли гипофиза является пролактинома, которая проявляется олиго-/аменореей и галактореей у женщин и сексуальной дисфункцией у мужчин;
• опухоли гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы могут манифестировать как синдром Золлингера – Эллисона (при гастриноме), гипогликемия (при инсулиноме), гипергликемия, анорексия, глоссит, анемия, диарея, венозный тромбоз, кожная сыпь (при глюкагономе), диарея, гипокалиемия, ахлоргидрия (при вазоактивный интестинальный пептид (ВИП/VIP) – продуцирующей опухоли);
• карциноидные опухоли проявляется при ее значительных размерах после 50 лет;
• адренокортикальные опухоли ассоциированы с первичным гиперкортицизмом или гиперальдостеронизмом;
• неэндокринные опухоли включают в себя ангиофиброму, менингиому, эпендимому и лейомиому.

Пенетрантность заболевания составляет более 50 % в возрасте 20 лет и 95 % в возрасте 40 лет. Распространенность варьируется от 1:10,000 до 1:100,000.

Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа подразделяется на три подтипа: МЭН 2А, МЭН 2B и семейный медуллярный РЩЖ. МЭН2 обусловлен наличием мутаций в гене RET. В соответствии с The National Comprehensive Cancer Network, рекомендовано проведение секвенирования экзонов 10, 11, 13-16. Распространенность МЭН 2-го типа составляет 1:35,000.

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) встречается во всех подтипах МЭН 2-го типа. МРЩЖ у людей с МЭН 2-го типа обычно проявляется в более молодом возрасте, чем спорадический МРЩЖ, и чаще ассоциируется с C-клеточной гиперплазией, а также мультифокальностью или билатеральностью. К симптомам относятся боль в области шеи, пальпируемое образование на шее и/или диарея в результате гиперкальцитонинемии. Было показано, что у 7 % людей с отсутствием в анамнезе семейного МРЩЖ обнаруживается патогенная герминативная мутация в гене RET.

При МЭН 2А и МЭН 2В в 50 % случаев наблюдается феохромоцитома надпочечниковой локализации, часто билатеральная. Она проявляется трудно курабельной артериальной гипертензией, анестезия-индуцированными гипертоническими кризами, головной болью, сильным сердцебиением, обильным потоотделением, плохой переносимостью тепла, похуданием и гипергликемией. В 20-30 % случаев при МЭН 2А отмечается аденома/гиперплазия паращитовидной железы, симптомы которой обусловлены гиперкальциемией.

При МЭН 2В, помимо медуллярного рака щитовидной железы и феохромоцитомы, наблюдаются невромы слизистых губ, передней поверхности языка, неба, глотки, а также на краях век. Около 40 % людей с МЭН 2В имеют диффузный ганглионевроматоз желудочно-кишечного тракта, который может проявляться вздутием живота, мегаколоном, запором или диареей. У 75 % людей отмечается марфаноидный габитус, часто с кифосколиозом или лордозом, со слабостью суставов и сниженной подкожно-жировой клетчаткой.

Для чего используется исследование?

• Для дифференциальной диагностики спорадического первичного гиперпаратиреодизма и семейного изолированного гиперпаратиреодизма.
• Для дифференциальной диагностики С-клеточной гиперплазии. Также уровень кальцитонина может быть повышен при хронической болезни почек, сепсисе, нейроэндокринных опухолях легких и ЖКТ, аутоиммунном тиреоидите и псевдогипопаратиреозе 1а типа.
• Для дифференциальной диагностики феохромоцитом. Встречаются как спорадические, так и наследственные формы: при болезни Гиппеля - Линдау, нейрофиброматозе 1-го типа, феохромоцитоме/параганглиоме.
• Для раннего выявления заболевания у родственников.

Когда назначается исследование?

• При подозрении на МЭН 1-го и 2-го типов. В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на множественные эндокринные неоплазии 1-го и 2-го типов проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.
• При планировании семьи.

Что означают результаты?

Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на выявлении патогенных мутаций с помощью метода секвенирования по Сенгеру в гене MEN1 при МЭН 1-го типа и в гене RET при МЭН 2-го типа.

Референсные значения

Мутаций в экзонах 2 и 10 гена MEN1 не обнаружено.

Мутаций в экзонах 10, 11, 13-16 гена RET не обнаружено.

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды и индивидуальных генетических факторов.

Важные замечания

• Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Эндокринолог, онколог, генетик.

Также рекомендуется

[06-020] Кальций в сыворотке

[08-033] Паратиреоидный гормон, интактный

[08-071] Гастрин

[06-015] Глюкоза в плазме

[08-026] Инсулин

[06-039] С-пептид в сыворотке

[08-141] Хромогранин А

[08-122] Пролактин

[08-085] Инсулиноподобный фактор роста

[08-074] Катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин) и их метаболиты (ванилилминдальная кислота, гомованилиновая кислота, 5-гидроксииндолуксусная кислота) в моче

[08-012] Адренокортикотропный гормон (АКТГ)

[08-031] Кортизол в моче

[08-027] Кальцитонин в сыворотке

[08-042] Раковый эмбриональный антиген (РЭА)

Литература

• Samuel A. Wells, Furio Pacini, Bruce G. Robinson, Massimo Santoro; Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 and Familial Medullary Thyroid Carcinoma: An Update, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 98, Issue 8, 1 August 2013, Pages 3149 – 3164.
• Rajesh V. Thakker, Paul J. Newey, Gerard V. Walls, John Bilezikian, Henning Dralle, Peter R. Ebeling, Shlomo Melmed, Akihiro Sakurai, Francesco Tonelli, Maria Luisa Brandi; Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1), The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 97, Issue 9, 1 September 2012, Pages 2990 – 3011.
• Giusti F, Marini F, Brandi ML. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. 2005 Aug 31 [Updated 2017 Dec 14]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.
• Marquard J, Eng C. Multiple Endocrine Neoplasia Type 2. 1999 Sep 27 [Updated 2015 Jun 25]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.