Первичная яичниковая недостаточность (ПЯН), ассоциированная с синдромом ломкой Х-хромосомы, представляет собой клиническое состояние, возникающее у женщин - носителей премутации (количество повторов CGG от 60 до 199) в 5-нетранслируемой области гена FMR1 и характеризующееся снижением функции яичников.
Название гена
FRM1 (POF; FMRP; POF1; FRAXA).
OMIM
* 309550.
Локализация гена на хромосоме
Xq27.3.
Синонимы русские
Яичниковая недостаточность, ассоциированная с Х-ломкой хромосомой.
Синонимы английские
Fragile X-associated primary ovarian insufficiency (FXPOI).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь.
Метод исследования
Полимеразная цепная реакция.
Общая информация об исследовании
Первичная яичниковая недостаточность (ПЯН), ассоциированная с синдромом ломкой Х-хромосомы, представляет собой клиническое состояние, возникающее у женщин - носителей премутации в 5-нетранслируемой области гена FMR1 и характеризующееся снижением способности функции яичников. Данное наследственное заболевание характеризуется увеличением количества CGG повторов в 5-нетранслируемой части FMR1 гена, располагающегося на Х-хромосоме и кодирующего одноименный белок синдрома ломкой Х-хромосомы (БХЛХ).
Мутация FMR1 является причиной преждевременного истощения яичников у 5 % женщин с этим диагнозом. Среди носительниц премутации примерно у четверти развивается это состояние. Оно влияет не только на общие репродуктивные возможности, но и на подбор протокола стимуляции при ВРТ, так как часто оказывается причиной бедного ответа яичников на стимуляцию. Женщины-носительницы имеют высокие риски родить ребенка с полной мутацией (синдром Мартина - Белл (СМБ), и у них до 40 лет может наступить ранняя менопауза. Генетический тест, определяющий количество повторов в гене FMR1, позволяет диагностировать развитие первичной недостаточности яичников (FXPOI) (снижение овариального резерва и наступление менопаузы до 40 лет).
Считается, что распространенность премутации в женской популяции составляет 1/200. Риск развития ПЯН у женщин, имеющих экспансию в границах премутации, составляет 20-25 %. ПЯН, ассоциированная с синдромом ломкой Х-хромосомы, является причиной от 4 до 6 % всех случаев первичной яичниковой недостаточности.
Клиническая картина и признаки у пациентов с данной аберрацией включают в себя нерегулярный менструальный цикл, раннюю менопаузу, бесплодие, повышенный уровень фолликулостимулирующего гормона, остеопороз.
В соответствии с диагностическими критериями детекция премутации в гене FRM1 является обязательным для подтверждения диагноза "ПЯН, ассоциированная с синдромом ломкой Х-хромосомы".
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Генетическое исследование на СМБ (синдром Мартина - Белл) проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного. Наличие экспансии тринуклеотидных CGG-повторов в локусе Xq27.3 определяется с помощью методов ПЦР-тройных повторов и фрагментного анализа, в соответствии с рекомендациями American College of Medical Genetics от 2013 года. Количество CGG-повторов влияет на пенетрантность и тяжесть заболевания, а также на риск развития СМБ у последующих поколений.
Что означают результаты?
Референсные значения
Интерпретация |
Количество CGG-повторов |
Норма |
< 45 |
Умеренное увеличение |
от 45 до 59 |
Премутация |
60-199 |
Мутация |
> 200 |
Наличие в гене FMR1 количества CGG повторов от 60 до 200 характеризуется состоянием премутации, которое может проявляться в виде синдромов FXPOI (fragile X-associated primary ovarian insufficiency, синдром преждевременного истощения яичников) и FXTAS (fragile X tremor/ataxia).
FXPOI встречается примерно у 20-25 % взрослых женщин - носительниц премутации гена FMR1.
Критерии оценки CGG-повторов по результатам фрагментного анализа
Количество CGG-повторов |
Диагноз и прогноз |
5-44 – нормальные аллели |
Диагноз "ПЯН" исключен(> 99 %). Риск развития ПЯН у следующих поколений крайне низок. |
45-59 умеренное увеличение |
Диагноз "ПЯН" исключен (> 99 %). Имеется вероятность развития ПЯН через поколение или у дальних родственников. |
60-199 - предэкспансия |
Повышенный риск развития ПЯН, ассоциированной с СЛХХ. Имеется вероятность развития синдрома Мартина - Белл у следующего поколения (зависит от размера экспансии - 3 % для материнской аллели размером 55-59 и ~ 100 % для аллели 90 CGG и более). |
Примечание: ПЯН – первичная яичниковая недостаточность; СТА – сидром тремора/атаксии; СМБ – сидром Мартина - Белл; СЛХХ – синдром ломкой Х-хромосомы.
Что может влиять на результат?
Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов.
Важные замечания
Кто назначает исследование?
Репродуктолог, акушер-гинеколог, врач-генетик, эндокринолог.
Также рекомендуется
[08-119] Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)
[08-153] Ингибин A
[40-105] Менопауза (гормональный профиль)
[08-148] Эстрогены и их метаболиты (9 показателей), расчет соотношений
[42-041] Генетическая диагностика адреногенитального синдрома, исследование мутаций гена CYP21OHB
Литература