Комплексная диагностика семейной гиперхолестеринемии (APOB100, LDLR, PCSK9)

Семейная гиперхолестеринемия – группа наследственных заболеваний, характеризующихся избыточной продукцией или нарушением утилизации холестерина и липопротеинов низкой и очень низкой плотности и приводящих к раннему формированию и ускоренному прогрессированию атеросклероза и сопряженных с ним сердечно-сосудистых заболеваний.

Синонимы русские

Наследственная дислипидемия, первичная дислипидемия.

Синонимы английские

Primary dyslipidemia, primary hypercholesterolemia.

Название гена

LDLR, APOB100, PCSK9.

Метод исследования

Диагностическое секвенирование.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Наследственные формы гиперхолестеринемии характеризуются повышением "плохих" фракций липидного профиля  – общего холестерина более 7,5 ммоль/л, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) более 4,9 ммоль/л. Эти изменения приводят к ускоренному развитию атеросклероза и его осложнений: ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, инсультов и поражений периферических сосудов. У таких пациентов обычно еще с молодого возраста определяются изменения липидного спектра в пользу преобладания холестерина и ЛПНП и рано (до 40 лет) дебютируют сердечно-сосудистые заболевания. Кроме характерных проявлений раннего атеросклероза, у пациентов с мутациями в данном гене могут обнаруживаться ксантомы и ксантелазмы (локальные отложения холестерина в коже) и липоидная дуга роговицы.

Метаболизм липидов у человека кодируется множеством геном, однако при семейных формах гиперхолестеринемии изменения чаще всего можно обнаружить в гене LDLR (до 90 % случаев). Он кодирует рецепторы липопротеинов низкой плотности, отвечающие за утилизацию данных молекул печенью. Вследствие мутаций в гене LDLR измененный белок теряет свою функцию, ЛПНП не подвергаются переработке в гепатоцитах и продолжают длительно персистировать в циркуляторном русле, обуславливая клиническую картину заболевания.

Вторая по распространенности причина  – аберрации в гене APOB100 (5-10 % от всех случаев). Кодируемый белок  – интегральный компонент ЛПНП и функционирует как лиганд рецептора к ЛПНП. Таки образом, при изменении структуры гена снижается способность ЛПНП связываться с рецептором, нарушается его интернализация и выведение из циркуляторного русла.

Более редкое состояние  – дислипидемия, обусловленная аберрациями в гене PCSK9 (около 5 % всех случаев). Ген PCSK9 кодирует пропротеиновую конвертазу субтилизин/кексин 9 – белок, участвующий в деградации рецепторов к ЛПНП. При наличии мутаций в указанной области кодируемый фермент увеличивает свою активность, таким образом снижается количество рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов, скорость их деградации печенью и повышается их уровень в крови, обуславливая изменения в липидограмме.

Когда назначается исследование?

• Диагностика наследственных гиперхолестеринемий.
• Дифференциальная диагностика дислипидемии.
• ИБС, инфаркт, инсульт, атеросклеротическое поражение периферических артерий у мужчин до 55 лет и женщин до 60 лет.
• Повышение уровня общего холестерина более 7,5 ммоль/л и липопротеинов низкой плотности более 4,9 ммоль/л.
• Наличие ксантом и липоидной дуги роговицы.
• Семейный анамнез раннего атеросклероза и его осложнений у родственников первой линии.

Что означают результаты?

Референсные значения

Обнаружение гомозиготной или двух гетерозиготных мутаций в генах LDLR, APOB100 и PCSK9 с высокой вероятностью свидетельствует о наличии у пациента семейной гиперхолестеринемии. Гетерозиготные мутации увеличивают риск возникновения семейной гиперхолестеринемии у пациента. Однако стоит учитывать, что некоторые дефекты могут обладать низкой пенетрантностью, в связи с чем диагноз может быть поставлен только при наличии характерной клинической картины. Такие пациенты  – носители мутаций и могут передать их своим потомкам.

Отсутствие мутаций в гене LDLR, APOB100 и PCSK9 не исключает диагноз "наследственная гиперхолестеринемия".

Что может влиять на результат?

Несмотря на то что генетические исследования  – точный метод лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, формы заболевания и индивидуальных генетических факторов.

Важные замечания

Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Кардиолог, невролог, терапевт.

Литература

1. Диагностика и лечение семейной гиперхолестеринемии (российские рекомендации) / М.В. Ежов, И.В. Сергиенко, Т.А. Рожкова [и др.] // Вестник современной клинической медицины. 2017. Т. 10, вып. 2. С.72-79.
2. Catapano A.L., Graham I., De Backer G., Wiklund O., Chapman J.М., Drexel H., Hoes A.W., Jennings C.S., Landmesser U., Pedersen T.R., Reiner Ž., Riccard G., Taskinen M., Tokgozoglu L., Verschuren W., Vlachopoulos C., Wood D.А., Zamorano J.L., Cooney M.
3. Рекомендации ЕОК/ЕОА по диагностике и лечению дислипидемий, 2016. Российский кардиологический журнал. 2017;(5):7-77.
4. Defesche, J. C., Gidding, S. S., Harada-Shiba, M., Hegele, R. A., Santos, R. D., & Wierzbicki, A. S. (2017). Familial hypercholesterolaemia. Nature Reviews Disease Primers, 3, 17093.
5. Whitfield, A. J. (2004). Lipid Disorders and Mutations in the APOB Gene. Clinical Chemistry, 50(10), 1725 – 1732.